治療薬として有用な大環状プロドラッグ化合物

专利摘要:
本発明は、大環状プロドラッグ化合物、それらを含有する医薬組成物を含む。本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経もしくは神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、ホルモン関連疾患、および神経線維腫症に起因する腫瘍または症状を含む、様々な疾患の治療におけるこれらの化合物の使用も含む。
公开号:JP2011513237A
申请号:JP2010547837
申请日:2009-02-23
公开日:2011-04-28
发明作者:ウインサンジエ，ニコラ；チエン，ルイホン；チヤバラ，ジヨン・シー；バルルエンガ，ソフイア；ヘツク，ジエイムズ；ユイ，ジン−チエン；ルーベンシユタイン，アラン
申请人:ネクスジエニクス・フアーマシユーテイカルズ；ユニベルシテ ドゥ ストラスブール；
IPC主号:C07D405-12

专利说明:

[0001] （関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年２月２１日に出願された米国仮出願第６１／０３０，４４６号、名称「ＭＡＣＲＯＣＹＣＬＩＣ ＰＲＯＤＲＵＧ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＵＳＥＦＵＬ ＡＳ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ」の優先権を主張し、内容は、その全体をあらゆる目的において参照により、本明細書に組み込まれる。本出願は、いずれも２００７年８月１０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７７５４号およびＵＳ逐次番号１１／８９１，６５２、名称「Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ＣｏｍｐｏｕｎｄｓＵｓｅｆｕｌ ａｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ＨＳＰ９０」、および２００７年８月１０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７５７３９号、名称「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ ａｎｄ ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、および２００９年１月１５日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３１１４９号、名称「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｒｃｙｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｌａｃｔｏｎｅｓ Ｕｓｅｆｕｌ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ」にも関し、その内容は、その全体が全ての目的のために参照により、本明細書に組み込まれる。]
[0002] （技術分野）
本発明は、新規誘導体のプロドラッグ、類似体、ならびに天然物ラジシコールおよびポコニンに関し、またそれらの合成に関する。さらに、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経または神経変性疾患、癌、心血管性疾患、アレルギー、喘息、ホルモン関連疾患、および神経線維腫症に起因する腫瘍または症状などの様々な疾患の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。]
背景技術

[0003] （発明の背景）
１９５０年代の半ばに、リン酸化を触媒するタンパク質キナーゼを用いて、または脱リン酸化工程に関与するタンパク質ホスファターゼによって、リン酸化が酵素の機能を可逆的に変化させることができることが発見された。これらの反応は、多くの細胞過程、特に、シグナル変換経路を調整するのに重要な役割を果たす。１９７０年代の後半には、ラウス肉腫ウイルス（ｖ−Ｓｒｃ）の形質転換因子が、タンパク質キナーゼであることが発見され、また、発癌プロモーターホルボールエステルが、タンパク質キナーゼＣの強力な活性剤であることが認められ、疾病とタンパク質の異常リン酸化との間の初めて知られる関連を明らかにした。その後、変換メカニズムの異常は、多数の発癌性過程を引き起こし、糖尿病、炎症性疾患、および循環器疾患に関与することが認められている（Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，１００：１１３−１２７（２０００）；Ｐ．Ｃｏｈｅｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，１：３０９（２００２））。したがって、選択的キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤は、重要な薬剤標的として出現し、キナーゼリン酸化活性の阻害は、化学療法の最も有望なストラテジーの１つである。３つのキナーゼ阻害剤の薬剤である、Ａｂｌを阻害するグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ならびにＥＧＦＲを阻害するイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）およびタルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）が、既に認可されている。]
[0004] キナーゼ媒介のリン酸化またはセリン、トレオニン、またはチロシン残基のホスファターゼ媒介の脱リン酸化反応によるタンパク質活性の調節は、ほとんどのシグナル変換メカニズムの中心である（Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，１００：１１３（２０００））。６−ジメチルアミノプリンおよびスタウロスポリン等の小分子阻害剤は、このようなリン酸化機構の重要性を解明するのに役立ち、キナーゼの生物学的機能を明らかにした。キナーゼは、０．１〜１０μＭのＫｍを有するＡＴＰに結合し、特定のタンパク質の特定の残基にγ−リン酸塩基を選択的に転移する。リン酸転移反応に関与する残基を有するＡＴＰ結合部位から成る、キナーゼのコアドメインは、キノーム全体において高度に保存される（Ｇ．Ｍａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９８：１９１２（２００２））。これにより、この高度に保存されるＡＴＰ結合ポケットを標的とする阻害剤は、高濃度（ｍＭ）で存在するＡＴＰに競合しなければならないだけでなく、必然的に選択性に欠けることが推測される。（Ｒ）−ロスコビチン等の修飾プリンが、強力かつ極めて選択的な阻害剤であるという発見（Ｌ．Ｍｅｉｊｅｒ ａｎｄ Ｅ．Ｒａｙｍｏｎｄ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３６：４１７（２００３））は、その概念に反論し、プリン骨格周辺の組み合わせライブラリの合成という考えを生み出し（Ｙ．Ｔ．Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，６：３６１（１９９９）；Ｓ．Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４：１５９４（２００２））、重要な手がかりをもたらした（Ｎ．Ｓ．Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：５３３（１９９８）；Ｍ．Ｋｎｏｃｋａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，７：４１１（２０００））。]
[0005] 大環状レゾルシン酸ラクトン類もまた、この点において研究されている。この種類の化合物の原型は、ラジシコール、およびそれに関連したポコニンであり、それらは、ポコニアクラミドスポリア（Ｐｏｃｈｏｎｉａ ｃｈｌａｍｙｄｏｓｐｏｒｉａ）亜種連鎖型Ｐ０２９７等のクラビシピタセウス（ｃｌａｖｉｃｉｐｉｔａｃｅｏｕｓ）線菌網ポコニア（Ｐｏｃｈｏｎｉａ）属の培養物から単離した、構造的に関連する群の二次代謝産物である。例えば、Ｖ．Ｈｅｌｌｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄ．，６６（６）：８２９−８３７（２００３）を参照のこと。ハロヒドリン、およびラジシコールのオキシム誘導体が調製され、それらのｖ−ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害活性、抗増殖活性、および抗癌インビトロ活性が評価された（Ｔ．Ａｇａｔｓｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０（１１）：３４４５−３４５４（２００２）。]
[0006] キナーゼと同様に、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、ＡＴＰと相互作用し、疾病を制御するための重要な標的であるが、それらは、異なる機能効果を有する。熱、低酸素症または酸血症等のストレスへの曝露直後、ほとんどの組織の細胞は、ＨＳＰの生成率を急速に増大する。現在、熱ＨＳＰは、分子シャペロンである、すなわち、不適切な会合を防ぎ、クライアントおよび基質と集合的に称する他の細胞タンパク質の正しい折り畳みを支援すると考えられている。ＨＳＰはまた、腫瘍および他の病態生理学状態と関連することが明らかにされている。実際、シャペロンタンパク質は、細胞内の変化に対する耐性を促進することにより、ストレス環境における腫瘍細胞の生存を促進する。ＨＳＰは、遍在性があり、種内で高度に保存され、通常、分子量によって、以下の主要ファミリー：ＨＳＰ１００、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ６０、および低分子量ＨＳＰに分類される。これらのファミリーは、構造的および機能的に異なるが、タンパク質折り畳みの異なる段階で共働する。ＨＳＰ９０は、悪性形質転換および転移進行で重要な役割を果たす、ｖ−ＳｒｃおよびＲａｆ等の多くの種類のシグナリング分子との関連から、特に注目されている。したがって、ＨＳＰ９０阻害剤は、化学療法を設計するため、および、複雑なシグナリングネットワークにおける相互作用を解明するために望まれる。]
[0007] 熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）は、多くの「クライアント」タンパク質の適切な配座を維持する遍在性シャペロンタンパク質であり（Ｋａｍａｌ ｅｔ． ａｌ．ＴｒｅｎｄｓＭｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，１０，２８３−２９０；Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ． ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２００４，１４，８３７−８４７；Ｉｓａａｃｓ ｅｔ． ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００３，３，２１３；Ｍａｌｏｎｅｙ ｅｔ． ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，２，３−２４ および Ｒｉｃｈｔｅｒ ｅｔ． ａｌ．Ｊ． Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，１８８，２８１−２９０を参照）、シグナル変換、細胞周期の制御および転写調節に関与する主要タンパク質などの広範囲のタンパク質の折り畳み、活性化、およびアセンブリに関与する。研究者は、ＨＳＰ９０シャペロンタンパク質は、例えば、Ｒａｆ−１、ＥＧＦＲ、ｖ−Ｓｒｃファミリーキナーゼ、Ｃｄｋ４、およびＥｒｂＢ−２などのステロイドホルモンレセプターおよびタンパク質キナーゼ等の重要なシグナル伝達タンパク質と関連すると報告している（Ｂｕｃｈｎｅｒ，ＴＩＢＳ，１９９９，２４，１３６−１４１；Ｓｔｅｐａｎｏｖａ ｅｔ． ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１９９６，１０，１４９１−５０２；Ｄａｉ ｅｔ． ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，２２０３０−４）。研究はさらに、特定のコシャペロン（ｃｏ−ｃｈａｐｅｒｏｎｅ）、例えば、Ｈｓｐ７０、ｐ６０／Ｈｏｐ／Ｓｔｉ１、Ｈｉｐ、Ｂａｇ１、ＨＳＰ４０／Ｈｄｊ２／Ｈｓｊ１、イムノフィリン、ｐ２３、およびｐ５０がその機能においてＨＳＰ９０を補助し得ることを示唆している（例えば、Ｃａｐｌａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１９９９，９，２６２−２６８を参照）。Ｈｓｐ９０の阻害は、これらのクライアントタンパク質に異常構造を導入させ、これらの異常に折り畳まれたタンパク質は、ユビキチン化およびプロテアソーム分解を介して、細胞により、急速に除去される。興味深いことに、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質のリストは、一連の周知の癌遺伝子を含む。それらのうちの４つは、臨床的に確証される癌標的：ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ））、Ｂｃｒ−Ａｂｌ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ））、エストロゲン受容体（タモキシフェン）、およびアンドロゲン受容体（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（ビカルタミド））であるが、他は、癌の発生に重要な役割を果たす。ほとんどの感受性Ｈｓｐ９０クライアントの一部は、増殖シグナル伝達に関与する（Ｒａｆ−１、Ａｋｔ、ｃｄｋ４、Ｓｒｃ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ等）。対照的に、癌抑制遺伝子は、もしあれば、Ｈｓｐ９０のクライアントであることはほとんどなく（クライアントタンパク質のリストに関しては、Ｐｒａｔｔ ｅｔ． ａｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，２２８，１１１−１３３；Ｗｏｒｋｍａｎ ｅｔ． ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２００４，２０６，１４９−１５７ および Ｚｈａｎｇ ｅｔ． ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，８２，４８８−４９９を参照）、したがって、Ｈｓｐ９０の阻害は、一般的な抗増殖効果を有する。さらに、いくつかのクライアントタンパク質は、腫瘍形成、アポートシス回避（例えば、Ａｐａｆ−１、ＲＩＰ、Ａｋｔ）、不死（例えば、ｈＴｅｒｔ）、血管形成（例えば、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ−３、ＦＡＫ，、ＨＩＦ−１）、および転移（ｃ−Ｍｅｔ）といった、他の基本のプロセスに関与する。]
[0008] しかしながら、薬用ＨＳＰ阻害剤は、ＨＳＰが建設的な役割も果たすため、選択的でなければならない。非ストレス状態下で、ＨＳＰ９０は、真核細胞に存在する最も豊富なタンパク質の１つであり、全細胞タンパク質含有量の１〜２％を占め、細胞にストレスを加える場合、約２倍だけ増加する。天然のクライアントへの結合では、ＨＳＰ９０は、例えば、新生ポリペプチドの折り畳み、細胞膜に渡ってタンパク質の輸送、正常なタンパク質の代謝回転に対する、不可欠なハウスキーパーである。さらに、ＨＳＰ９０は、シグナリング分子の翻訳後の調節に重要な役割を果たし、活性化をもたらす。ＨＳＰ９０は、めったに単独で機能しないが、シャペロンＨＳＰ７０、コシャペロン（ｃｏ−ｃｈａｐｅｒｏｎｅ）（ＨＳＰ４０，ＣＤＣ３７／ｐ５０，ＡＨＡ１，ｐ２３）、および付属タンパク質を伴い作用する。]
[0009] ＨＳＰ９０の多数のクライアントタンパク質は、成長制御、細胞生存、および成長プロセスに重要な役割を果たし、これらのクライアントは、受容体チロシンキナーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ、ステロイドホルモン受容体、転写因子、およびテロメラーゼを含むことが知られている。クライアントの発癌突然変異はまた、クライアント自体であるが、ＨＳＰ９０機能のより高度な必要条件を有し、例えば、突然変異ｖ−ＳＲＣチロシンキナーゼは、ＨＳＰ９０タンパク質の共同集合からさらにタンパク質折り畳みの機能を必要とする（Ｙ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９６：１０９（１９９９）；．Ｈ．Ｏｐｐｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，７８：１０６７（１９８１）；Ｌ．Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，９１：８３２４（１９９４））。同様に、癌抑制遺伝子タンパク質ｐ５３の突然変異は、ヒト癌に認められる最も一般的な分子遺伝学的欠陥をもたらし、ほとんどのｐ５３突然変異は、ＨＳＰ９０との広範な相互作用を示し（恐らく、異常構造のため）、プロテアソームによる通常のユビキチン化およびその後の分解を防ぐ（Ｍ．Ｖ．Ｂｌａｇｏｓｋｌｏｎｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，９３：８３７９（１９９６））。しかしながら、その遍在性関与にもかかわらず、ＨＳＰ９０のクライアントはほとんど、プロ成長シグナル伝達タンパク質であり、そのシャペロン機能は、腫瘍形成中、破壊され、悪性形質転換の進行および形質転換した表現型をもたらす。]
[0010] 抗癌および抗腫瘍活性に加えて、ＨＳＰ９０阻害剤はまた、抗炎症剤、抗感染症剤、自己免疫治療剤、虚血治療剤、および神経再生の促進に有用な薬剤としての使用などの多種多様の他の効用に関与している（例えば、Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ０２／０９６９６；ＰＣＴ／ＵＳ０１／２３６４０；Ｄｅｇｒａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ９９／５１２２３；ＰＣＴ／ＵＳ９９／０７２４２；Ｇｏｌｄ，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，２１０，９７４ Ｂ１を参照）。硬皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症が挙げられるが、これらに限定されない線維形成疾患は治療可能であり得ることが文献に報告されている（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ，ＷＯ０２／０２１２３；ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０５７８）。]
[0011] したがって、アンサマイシンおよび他のＨＳＰ９０阻害剤は、多種の疾患の治療および／または予防に大いに期待できる。しかしながら、Ｈｓｐ９０阻害剤由来の多くの天然物は、医薬としては欠陥を示し、それらが比較的不溶性であることが、製造および投与することを困難にし、容易に合成されず、現在、少なくとも部分的に発酵を介して生成されなければならない。さらにまた、アンサマイシンの用量規定毒性は、肝疾患である。例えば、現在第ＩＩ相臨床試験中である準合成阻害剤１７−アリルアミノ、１７−デスメトキシ−ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）は、製造するには費用がかかり、、製造するのは困難であり（１７−ＡＡＧのＤＭＳＯ溶液の注入から成るＮＣＩ臨床プロトコル）、現在のところ、非経口でのみ投与される。１７−ジメチルアミノエチルアミノ類似体（１７−ＤＭＡＧ）は、より可溶性であるが、前臨床毒性研究において、１７−ＡＡＧの副作用のすべて、ならびに胃腸からの大量出血を示す（Ｇｌａｚｅ ｅｔ． ａｌ． Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２００３，４４，１６２−１６２およびＥｉｓｅｍａｎ ｅｔ． ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５５，２１−３２）。別の天然物Ｈｓｐ９０阻害剤である、ラジシコール（ＲＣ）は、水難溶性であり、異種移植片モデルにおいて不活性である。ラジシコールの準合成オキシム誘導体は、より良好な水溶性、およびマウスモデルにおいて、著しく改善された薬理学的特性を提供するが、静脈内投与にまだ限定されている（Ｉｋｕｉｎａ ｅｔ． ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２５３４−２５４１。さらになお、ラジシコールおよびそのオキシムは、安定性および毒性の責任と見なされているオキシラン環を含み、シクロプロパラジシコールの合成を促進する：Ｙａｎｇ ｅｔ． ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，７８８１ および ２００３，１２５，９６０２−９６０３）。アンサマイシンの潜在性に関わらず、別のＨＳＰ９０阻害剤は、したがって、必要とされる。]
[0012] 完全合成の、Ｈｓｐ９０経口阻害剤は、さらに適応性のある投与計画の選択肢を提供し、天然物阻害剤の副作用を避ける可能性のために、求められている。Ｃｈｉｏｓｉｓらは、ＨＳＰ９０のＡＴＰ結合ポケットを結合する能力において、ゲルダナマイシンおよび他のアンサマイシンを模倣し、したがって、ＨＳＰ９０を阻害する、プリン類似体の設計および合成を記載した。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４６３０３（ＷＯ０２／３６０７５；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ８：２８９−２９９（２００１）を参照。Ｃｈｉｏｓｉｓらが記載した特定化合物は、３、４、および５の位置で置換されたトリメトキシベンジルエンティティを含んだ。ゲル結合アッセイを使用して、これらは、１７−ＡＡＧよりも約２０倍弱くＨＳＰ９０を結合することが示された。]
[0013] より最近では、他の新規の非天然物Ｈｓｐ９０阻害剤が報告されている（例えば、ＰＵ３およびＣＣＴ０１８１５９；Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ． ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１０，３５５５−３５６４；Ｖｉｌｅｎｃｈｉｋ ｅｔ． ａｌ． Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００４，１１，７８７−７９７；Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ． ａｌ． ＷＯ０２３６０７５，２００２；Ｄｒｙｓｄａｌｅ ｅｔ． ａｌ． ＷＯ０３／０５５８６０ Ａ１，２００３；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ． ａｌ． Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００４，１１，７７５−７８５；Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ． ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，３２５−３２８；Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ． ａｌ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，４２１２−４２１５ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｈｓｐ９０ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ＰＵ３ ｐｄｂ ｃｏｄｅ １ＵＹ６，ａｎｄ ｗｉｔｈ ＰＵ２４ＦＣｌ： ｐｄｂ ｃｏｄｅ １ＵＹＦ および Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒ ｅｔ． ａｌ． Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，４４５９−４４６２を参照。）これらの阻害剤の構造は、ＡＴＰ、ゲルダナマイシン、またはラジシコールと複合してＨｓｐ９０の結晶構造を使用して、設計された。ＰＵ３等の８−ベンジルアデニンは、アデニン結合部位（ヒンジ領域）を指し示すアデニン環と、ゲルダナマイシンのキノン環の特性を受け入れるＨ結合を模倣するトリメトキシベンゼン環と、を有するゲルダナマイシン（Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ． ａｌ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３，３，３７１−３７６）として、同一のＣ形の構造を導入するために設計された。（ＰＵ３のベンゼン環は、ゲルダナマイシンのキノン環として全く同一の配向性を有するように設計されなかった。むしろ、トリメトキシベンゼン部分は、同一の一般的な方向に向き、ゲルダナマイシンのキノン環と水素結合を形成するアミノ酸であるＬｙｓ１１２と水素結合を形成するように設計された。）ＰＵ３と複合して最近得られたＨｓｐ９０の結晶構造は、プリン環がＡＤＰ／ＡＴＰにより通常占められる位置を占めるが、ベンゼン環は、Ｐｈｅ１３８とのｒスタッキング相互作用を形成するために、予測されたものとは反対の方向を向くことが確認された。それでもなお、ＰＵ３は、Ｈｓｐ９０を阻害し（ＨＥＲ−２分解アッセイ、ＨＥＲ−２ ＩＣ５０＝４０μＭ）、さらなる最適化に対して有益な出発点を得た。ＰＵ３に基づく構造活性研究は、次いで、Ｈｓｐ９０とも共結晶化された、さらに活性のあるＰＵ２４ＦＣｌ（ＨＥＲ−２ ＩＣ５０＝１．７μＭ）をもたらした。ＰＵ２４ＦＣｌがＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ／リン酸塩−緩衝化された生理食塩水１：１：１中で処方され、ＭＣＦ−７異種移植腫瘍移植マウスに腹腔内で投与された場合、１００〜３００ｍｇ／ｋｇでＨＥＲ−２およびＲａｆ−１の下方制御という、Ｈｓｐ９０阻害と一致する薬力学的反応を誘発し、２００ｍｇ／ｋｇで腫瘍増殖を有意に抑制した。ＰＵ２４ＦＣｌの非常に高用量（５００〜１０００ｍｇ／ｋｇ）が、経口投与において類似の薬力学的反応を観察することが必要とされ、いかなる８−ベンジルアデニンも、経口経路により腫瘍増殖を阻害することが報告されていない。我々の管理下では、ＰＵ２４ＦＣｌは、不溶性すぎて、経口で効果的に処方、送達できないことが証明された。今のところ、有効性および薬剤学特性を改善するための広範のＳＡＲ研究にもかかわらず、Ｈｓｐ９０阻害剤は、経口投与される場合、ヒト癌（異種移植片）の動物モデルにおける活性を示していない。]
[0014] ８−ベンジルアデニンの発見は、８−スルファニルアデニンの設計をもたらし（Ｋａｓｉｂｈａｔｌａ ｅｔ． ａｌ． ＷＯ３０３７８６０，２００３、およびＬｌａｕｇｅｒ ｅｔ． ａｌ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，２８９２−２９０５）、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペント−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンにより例示され、いくつかの細胞ベースのアッセイにおいて素晴らしい有効性を示したが、水難溶性であり、臨床的に許容される製剤における十分な経口バイオアベイラビリティを有さなかった。]
[0015] ＨＳＰ９０が阻害される場合、そのクライアントは、分解、すなわち、変性タンパク質は、ユビキチン化された後、プロテアソーム媒介で加水分解される。これまで報告されているほとんどの阻害剤は、Ｎ末端ドメインにさらに結合されるが（下記参照）、いくつかは、Ｃ末端ドメインと相互作用することが報告され、ＨＳＰ９０は、双方の位置においてＡＴＰの結合部位を有する。ＨＳＰ９０のＣ末端機能は、完全に明らかではないが、本ドメインで相互に作用する化合物は、ＨＳＰ９０機能を明らかに低下させ、抗癌作用を有する。いくつかのレゾルシン酸ラクトンは、ＨＳＰ９０を阻害することが明らかとなっており、したがって、天然物ラジシコールおよびゲルダナマイシン（Ｐ．Ｄｅｌｍｏｔｔｅ ａｎｄ Ｊ．Ｄｅｌｍｏｔｔｅ−Ｐｌａｑｕｅｅ，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１７１：３４４（１９５３）；およびＣ．ＤｅＢｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ），２３：４４２（１９７０）のそれぞれ）は、Ｓｒｃを活性化する細胞発現の形質転換した表現型を抑えることが示された（Ｈ．Ｊ．Ｋｗｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５２：６９２６（１９９２）；Ｙ．Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１６４：２９４（１９８８））。ハービマイシン等の関連化合物は、類似作用を有することが報告されている（Ｓ．Ｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ），３２：２５５（１９７９）。]
[0016] ]
[0017] この点において、研究された他のレゾルシン酸ラクトン類（ＲＡＬ）には、１７−アリルアミノ−１７デスメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）（Ｄ．Ｂ．Ｓｏｌｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，８：９８６（２００２）；Ｌ．Ｒ．Ｋｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，９１：１９４０（１９９９））、１７ＤＭＡＧ（Ｊ．Ｌ．Ｅｉｓｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５：２１−３２（２００５））；ＩＰＩ−５０４（Ｊ．Ｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：４６０６（２００６）、ＫＦ２５７０６等のオキシム誘導体（Ｓ．Ｓｏｇａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９：２９３１（１９９９））、およびＫＦ５５８２３（Ｓ．Ｓｏｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４８：４３５（２００１））、ならびにＤａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ ｅｔ ａｌ．のシクロプロパラジシコール（Ａ．Ｒｉｖｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，（同書），４４：２８３８（２００５））が含まれる。構造的に関連した変異体は、ラジシコールのカルボキシレゾルシノールおよびゲルダナマイシンのベンゾキノンを有するキメラ阻害剤を含む（Ｒ．Ｃ．Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｂｌａｇｇ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６：４４５９（２００４）；Ｇ．Ｓｈｅｎ ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｂｌａｇｇ，Ｉｂｉｄ．，７：２１５７（２００４）；Ｇ．Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１：７６１８（２００６））。]
[0018] ]
[0019] ]
[0020] ＰＵ３等のプリンは、ＨＳＰ９０のＡＴＰ結合部位に適合する小分子を設計する目的で研究されている（Ｇ．Ｃｈｉｏｓｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ８，２８９−２９９（２００１）；Ｇ．Ｃｈｉｏｓｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０：３５５５（２００２）；Ｌ．ＬＬａｕｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４８：２８９２（２００５）；Ｈ．Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，（同書），４９：３８１（２００６）；Ｍ．Ａ．Ｂｉａｍｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，（同書），４９：８１７（２００６））。]
[0021] ]
[0022] ピラゾール（１−３５）（Ｍ．Ｇ．Ｒｏｗｌａｎｄｓｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３２７：１７６（２００４）；Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：４２１２（２００５））およびベンゾチアゾールチオ−プリン（１−３６）（Ｌ．Ｚｈａｎｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：５３５２（２００６）は、これらの小分子阻害剤としても最近報告されている。]
[0023] ]
[0024] ラジシコールは、特に注目されている。１４員のマクロライドであり、モノルデンとして知られるラジシコールは、強力かつ高度に競合性があり、ＨＳＰ９０のＡＴＰ結合ポケットに対して高度選択的な配位子である。ＨＳＰ９０は、キナーゼというよりもアデノシン三リン酸加水分解酵素であり、そのＡＴＰ結合ポケットは、Ｂｅｒｇｅｒａｔ折り畳みを有し（Ａ．Ｂｅｒｇｅｒａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８６：４１４（１９９７）；Ｒ．Ｄｕｔｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｉｎｏｕｙｅ，ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２５：２４（２０００））、それが、キナーゼのＡＴＰ結合ポケットと異なる（Ｓ．Ｍ．Ｒｏｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：２６０（１９９９））。最初の発見後、ラジシコールの薬剤としての応用は、多大な興味をもって注目されている（米国特許第６，９４６，４５６号；ならびに米国特許出願公開第２００３−０２１１４６９号、同第２００４−０１０２４５８号、同第２００５−００７４４５７号、同第２００５−０２６１２６３号、同第２００５−０２６７０８７号、同第２００６−００７３１５１号、同第２００６−０２５１５７４号、同第２００６−０２６９６１８号、同第２００７−０００４６７４号、および同第２００７−００１０４３２号を参照）。]
[0025] ]
[0026] 際立つことには、ラジシコールの隣接した類似体である一部のレゾルシンマクロライドは、キナーゼを阻害するが、ＨＳＰ９０は阻害しないことが知られている。実際に、ＬＬ−Ｚ１６４０−２は、ラジシコールおよび他のレゾルシライド（ｒｅｓｏｒｃｙｌｉｄｅ）が活性しないＴＡＫ１キナーゼの強力かつ選択的阻害剤であることが明らかとなった（Ｊ．Ｎｉｎｏｍｉｙａ−Ｔｓｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１８４８５（２００３）；Ｐ．Ｒａｗｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａ．，２１：７９９（１９９９）；Ｋ．Ｔａｋｅｈａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２５７：１９（１９９９）；Ａ．Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，５２：１０８６（１９９９））。オレフィンの１つが還元されている、密接に関連するＬＬ−７８３，２２７は、ＭＥＫキナーゼの強力阻害剤である（Ａ．Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ５２：１０８６（１９９９））。化合物Ｆ８７−２５０９．０４は、ＡＵリッチ領域（ＡＲＥ）を含むｍＲＮＡ分解を誘発することが明らかとなり（Ｔ．Ｋａｓｔｅｌｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，８：７５１（１９９６））、ヒポテマイシンは、Ｒａｓ媒介細胞シグナリングを阻害することが明となった（Ｈ．Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊａｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，９０：１１３９（１９９９））。我々は、アイギアロマイシンＤが、ＣＤＫ阻害剤であることを最近、示した（Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４６（２４）：３９５１（２００６））。]
[0027] ラジシコールの他の近類似体は、ＨＳＰ９０を阻害する。ポコニンＤは、ＨＳＰ９０の強力な阻害剤である（Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７（１９）：６９９９（２００５））。そして、ポコニンＡは、ＨＳＰ９０の９０ｎＭ阻害剤であることが報告されている。ポコニンＣは、ヘルペスのヘリカーゼ−プライマーゼ（それは、キナーゼというよりアデノシン三リン酸加水分解酵素である。）の阻害剤であることが明らかとなった（Ｖ．Ｈｅｌｌｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，６６：８２９（２００３））。ラジシコールおよびポコニンＣは、構造的に極めて類似するが、溶液中において非常に異なる構造、および異なる生物活性を有する（Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１１：４９３５（２００５）。したがって、大環状の「可撓性」が、レゾルシン酸マクロライド間での阻害の違いにおいて重要な役割を果たす可能性があり、どの場合でも、それらの効果を理論的方法により予測することを困難にさせると考えられる。]
[0028] 一部のレゾルシン酸マクロライドは、キナーゼまたはホスファターゼ阻害剤（米国特許第５，６７４，８９２号、同第５，７２８，７２６号、同第５，７３１，３４３号、および同第５，７９５，９１０号）として、または他の酵素を阻害する（米国特許第５，７１０，１７４号、フィブリン架橋のＦＸＩＩＩａ触媒を阻害）ことが知られている。レゾルシン酸マクロライドはまた、他の医学的適応に対しても使用された（米国特許出願第３，４５３，３６７号、同第３，９６５，２７５号、同第４，０３５，５０４号、同第４，６７０，２４９号、同第４，７７８，８２１号、同第４，９０２，７１１号、および同第６，６３５，６７１号）。]
[0029] ラジシコールおよびポコニンは、天然物であり、それらのいくつかの類似体を合成するための中間体は発酵により得られ得るが、しかしながらそれらの天然物または発酵誘導体にのみ依存することは、化合物の範囲を大幅に制限する。したがって、多くの新規レゾルシン酸マクロライドが合成されている。これらの多くは、ゼアラレン（ｚｅａｒａｌａｎｅ）、および、大環状環がフェニル環の炭素間以外に炭素−炭素二重結合を含有しない関連化合物である（米国特許逐次番号３，３７３，０３８、同３，５８６，７０１、同３，６２１，０３６、同３，６３１，１７９、同３，６８７，９８２、同３，７０４，２４９、同３，７５１，４３１、同３，７６４，６１４、同３，８１０，９１８、同３，８３６，５４４、同３，８５２，３０７、同３，８６０，６１６、同３，９０１，９２１、同３，９０１，９２２、同３，９０３，１１５、同３，９５７，８２５、同４，０４２，６０２、同４，７５１，２３９、同４，８４９，４４７、および同２００５−０２５６１８３）。合成はまた、フェニル環外の環炭素間の１つの二重結合で特徴付けられるレゾルシン酸マクロライドに対しても報告されている（米国特許逐次番号３，１９６，０１９、同３，５５１，４５４、同３，７５８，５１１、同３，８８７，５８３、同３，９２５，４２３、同３，９５４，８０５、および同４，０８８，６５８）。それらのほとんどは、１４員の大員環であるが、合成はまた、１２員の大員環の類似体に対しても報告されている（米国特許逐次番号５，７１０，１７４、同６，６１７，３４８、および同２００４−００６３７７８、およびＰＣＴ公開第ＷＯ０２／４８１３５号）。]
[0030] 合成は、また、２つの非芳香族二重結合、および、および大環状上にハロゲン化物あるいは１，２−オキソ基（すなわち、エポキシド）のいずれかを有するラジシコール関連化合物に対しても報告されている（米国特許逐次番号４，２２８，０７９、同５，５９７，８４６、同５，６５０，４３０、同５，９７７，１６５、同７，１１５，６５１、および日本特許文献第ＪＰ６−２７９２７９Ａ号、同第ＪＰ６−２９８７６４Ａ号、同第ＪＰ９−２０２７８１Ａ号、同第ＪＰ１０−２６５３８１Ａ２号、および同第ＪＰ２０００−２３６９８４号）。ラジシコール関連化合物のオキシム合成は、米国特許逐次番号５，９７７，１６５、同６，２３９，１６８、同６，３１６，４９１、同６，６３５，６６２、同２００１−００２７２０８、同２００４−００５３９９０、日本特許文献第ＪＰ２００３−１１３１８３Ａ２号、およびＰＣＴ公開第ＷＯ９９／５５６８９号に開示されている。ラジシコールのシクロプロパ類似体の合成は、米国特許第７，１１５，６５１号およびＰＣＴ公開第ＷＯ０５／０６１４８１号に開示されている。いくつかの他のレゾルシン酸マクロライド類似体の合成は、米国特許公開第２００６−０２４７４４８号およびＰＣＴ公開第ＷＯ０２／４８１３５号に開示されている。ラジシコール、ならびにポコニンＡおよびＣも合成されている（Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，４３（２６）：３４６７−３４７０（２００４）；Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，１１（１７）：４９３５−４９５２（Ａｕｇｕｓｔ １９，２００５）；Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，７（２５）：５６３７−５６３９（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ８，２００５）。]
[0031] 上記の進歩にもかかわらず、化学生物学者は、複雑なシグナリングネットワーク内で特定のキナーゼの役割をデコンボリューションするために、特定のキナーゼ活性を不活性化する限られた能力に悩み続けている。細胞に浸透し得る小分子が、この問題を解決することが期待できる。そして、キナーゼの生物学的機能は、しばしば、それらの構造によって制御され、それは、次いで、リン酸化レベルおよび分子内および分子間の関連とにより、決定付けられることがますます明白となっている。小分子阻害剤はまた、特定のキナーゼの異なる構造間の差異を見分ける潜在性を有するため、小分子は、それらの構造の各機能を分析する手段を提供する。残念ながら、既知のキナーゼ阻害剤のポートフォリオは、キノームの種々の員の役割を解析する際になされるべきあらゆる範囲の作業を未だ支援することはできない。これは、薬物設計の合理性がキナーゼ機構およびそれらの選択性が理解されるまで達成し得ないため、単に学術探求だけではない。]
[0032] 国際公開第０２／０９６９６号
国際公開第９９／５１２２３号
米国特許第６，２１０，９７４号明細書
国際公開第０２／０２１２３号
国際公開第０２／３６０７５号
国際公開第０３／０５５８６０号
国際公開第３０３７８６０号
米国特許第６，９４６，４５６号
米国特許出願公開第２００３−０２１１４６９号
米国特許出願公開第２００４−０１０２４５８号
米国特許出願公開第２００５−００７４４５７号
米国特許出願公開第２００５−０２６１２６３号
米国特許出願公開第２００５−０２６７０８７号
米国特許出願公開第２００６−００７３１５１号
米国特許出願公開第２００６−０２５１５７４号
米国特許出願公開第２００６−０２６９６１８号
米国特許出願公開第２００７−０００４６７４号
米国特許出願公開第２００７−００１０４３２号
米国特許第５，６７４，８９２号
米国特許第５，７２８，７２６号
米国特許第５，７３１，３４３号
米国特許第５，７９５，９１０号
米国特許第５，７１０，１７４号
米国特許第３，４５３，３６７号
米国特許第３，９６５，２７５号
米国特許第４，０３５，５０４号
米国特許第４，６７０，２４９号
米国特許第４，７７８，８２１号
米国特許第４，９０２，７１１号
米国特許第６，６３５，６７１号
米国特許第３，３７３，０３８号
米国特許第３，５８６，７０１号
米国特許第３，６２１，０３６号
米国特許第３，６３１，１７９号
米国特許第３，６８７，９８２号
米国特許第３，７０４，２４９号
米国特許第３，７５１，４３１号
米国特許第３，７６４，６１４号
米国特許第３，８１０，９１８号
米国特許第３，８３６，５４４号
米国特許第３，８５２，３０７号
米国特許第３，８６０，６１６号
米国特許第３，９０１，９２１号
米国特許第３，９０１，９２２号
米国特許第３，９０３，１１５号
米国特許第３，９５７，８２５号
米国特許第４，０４２，６０２号
米国特許第４，７５１，２３９号
米国特許第４，８４９，４４７号
米国特許出願公開第２００５−０２５６１８３号
米国特許第３，１９６，０１９号
米国特許第３，５５１，４５４号
米国特許第３，７５８，５１１号
米国特許第３，８８７，５８３号
米国特許第３，９２５，４２３号
米国特許第３，９５４，８０５号
米国特許第４，０８８，６５８号
米国特許第６，６１７，３４８号
米国特許出願公開第２００４−００６３７７８号
国際公開第０２／４８１３５号
米国特許第４，２２８，０７９号
米国特許第５，５９７，８４６号
米国特許第５，６５０，４３０号
米国特許第５，９７７，１６５号
米国特許第７，１１５，６５１号
特開平０６−２７９２７９号
特開平０６−２９８７６４号
特開平０９−２０２７８１号
特開平１０−２６５３８１号
特開２０００−２３６９８４号
米国特許第６，２３９，１６８号
米国特許第６，３１６，４９１号
米国特許第６，６３５，６６２号
米国特許出願公開第２００１−００２７２０８号
米国特許出願公開第２００４−００５３９９０号
特開２００３−１１３１８３号
国際公開第９９／５５６８９号
国際公開第０５／０６１４８１号
米国特許出願公開第２００６−０２４７４４８号]
先行技術

[0033] Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，１００：１１３−１２７（２０００）
Ｐ．Ｃｏｈｅｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，１：３０９（２００２）
Ｇ．Ｍａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９８：１９１２（２００２）
Ｌ．Ｍｅｉｊｅｒ ａｎｄ Ｅ．Ｒａｙｍｏｎｄ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３６：４１７（２００３）
Ｙ．Ｔ．Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，６：３６１（１９９９）
Ｓ．Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４：１５９４（２００２）
Ｎ．Ｓ．Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：５３３（１９９８）
Ｍ．Ｋｎｏｃｋａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，７：４１１（２０００）
Ｖ．Ｈｅｌｌｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄ．，６６（６）：８２９−８３７（２００３）
Ｔ．Ａｇａｔｓｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０（１１）：３４４５−３４５４（２００２）
Ｋａｍａｌ ｅｔ． ａｌ．ＴｒｅｎｄｓＭｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，１０，２８３−２９０
Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ． ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２００４，１４，８３７−８４７
Ｉｓａａｃｓ ｅｔ． ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００３，３，２１３；Ｍａｌｏｎｅｙ ｅｔ． ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，２，３−２４
Ｒｉｃｈｔｅｒ ｅｔ． ａｌ．Ｊ． Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，１８８，２８１−２９０
Ｂｕｃｈｎｅｒ，ＴＩＢＳ，１９９９，２４，１３６−１４１
Ｓｔｅｐａｎｏｖａ ｅｔ． ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１９９６，１０，１４９１−５０２
Ｄａｉ ｅｔ． ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，２２０３０−４
Ｃａｐｌａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１９９９，９，２６２−２６８
Ｐｒａｔｔ ｅｔ． ａｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，２２８，１１１−１３３
Ｗｏｒｋｍａｎ ｅｔ． ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２００４，２０６，１４９−１５７
Ｚｈａｎｇ ｅｔ． ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，８２，４８８−４９９
Ｙ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９６：１０９（１９９９）
Ｈ．Ｏｐｐｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，７８：１０６７（１９８１）
Ｌ．Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，９１：８３２４（１９９４）
Ｍ．Ｖ．Ｂｌａｇｏｓｋｌｏｎｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，９３：８３７９（１９９６）
Ｇｌａｚｅ ｅｔ． ａｌ． Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２００３，４４，１６２−１６２
Ｅｉｓｅｍａｎ ｅｔ． ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５５，２１−３２
Ｉｋｕｉｎａ ｅｔ． ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２５３４−２５４１
Ｙａｎｇ ｅｔ． ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，７８８１
Ｙａｎｇ ｅｔ． ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，９６０２−９６０３
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ８：２８９−２９９（２００１）
Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ． ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１０，３５５５−３５６４
Ｖｉｌｅｎｃｈｉｋ ｅｔ． ａｌ． Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００４，１１，７８７−７９７
Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ． ａｌ． Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００４，１１，７７５−７８５
Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ． ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，３２５−３２８
Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ． ａｌ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，４２１２−４２１５
Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒ ｅｔ． ａｌ． Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，４４５９−４４６２
Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ． ａｌ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３，３，３７１−３７６
Ｌｌａｕｇｅｒ ｅｔ． ａｌ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，２８９２−２９０５
Ｐ．Ｄｅｌｍｏｔｔｅ ａｎｄ Ｊ．Ｄｅｌｍｏｔｔｅ−Ｐｌａｑｕｅｅ，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１７１：３４４（１９５３）
Ｃ．ＤｅＢｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ），２３：４４２（１９７０）
Ｈ．Ｊ．Ｋｗｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５２：６９２６（１９９２）
Ｙ．Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１６４：２９４（１９８８）
Ｓ．Ｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ），３２：２５５（１９７９）
Ｄ．Ｂ．Ｓｏｌｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，８：９８６（２００２）
Ｌ．Ｒ．Ｋｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，９１：１９４０（１９９９）
Ｊ．Ｌ．Ｅｉｓｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５：２１−３２（２００５）
ＩＰＩ−５０４（Ｊ．Ｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：４６０６（２００６）
Ｓ．Ｓｏｇａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９：２９３１（１９９９）
Ｓ．Ｓｏｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４８：４３５（２００１）
Ａ．Ｒｉｖｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４４：２８３８（２００５）
Ｒ．Ｃ．Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｂｌａｇｇ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６：４４５９（２００４）
Ｇ．Ｓｈｅｎ ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｂｌａｇｇ，Ｉｂｉｄ．，７：２１５７（２００４）
Ｇ．Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１：７６１８（２００６）
Ｇ．Ｃｈｉｏｓｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ８，２８９−２９９（２００１）
Ｇ．Ｃｈｉｏｓｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０：３５５５（２００２）
Ｌ．ＬＬａｕｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４８：２８９２（２００５）
Ｈ．Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：３８１（２００６）
Ｍ．Ａ．Ｂｉａｍｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：８１７（２００６）
Ｍ．Ｇ．Ｒｏｗｌａｎｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３２７：１７６（２００４）
Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：４２１２（２００５）
Ｌ．Ｚｈａｎｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：５３５２（２００６）
Ａ．Ｂｅｒｇｅｒａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８６：４１４（１９９７）
Ｒ．Ｄｕｔｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｉｎｏｕｙｅ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２５：２４（２０００）
Ｓ．Ｍ．Ｒｏｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：２６０（１９９９）
Ｊ．Ｎｉｎｏｍｉｙａ−Ｔｓｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１８４８５（２００３）
Ｐ．Ｒａｗｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａ．，２１：７９９（１９９９）
Ｋ．Ｔａｋｅｈａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２５７：１９（１９９９）
Ａ．Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，５２：１０８６（１９９９）
Ｔ．Ｋａｓｔｅｌｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，８：７５１（１９９６）
Ｈ．Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊａｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，９０：１１３９（１９９９）
Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４６（２４）：３９５１（２００６）
Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７（１９）：６９９９（２００５）
Ｖ．Ｈｅｌｌｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，６６：８２９（２００３）
Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１１：４９３５（２００５）
Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，４３（２６）：３４６７−３４７０（２００４）
Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，１１（１７）：４９３５−４９５２（Ａｕｇｕｓｔ １９，２００５）
Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，７（２５）：５６３７−５６３９（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ８，２００５）]
発明が解決しようとする課題

[0034] したがって、改善された潜在性および選択性のみならず、改善された溶解性およびバイオアベイラビリティを有するキナーゼ阻害剤およびＨＳＰ９０阻害剤に対する必要性が存在し続けている。]
課題を解決するための手段

[0035] （発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶを有する化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒、および／またはエステルと、該化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒、および／もしくはエステルを含む医薬組成物と、キナーゼ媒介またはＨＳＰ９０媒介疾患の治療のための該化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒、および／もしくはエステルの使用と、を提供する。]
[0036] １つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、]
[0037] またはその医薬的に許容される塩、溶媒、および／もしくはエステルを提供し、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）ＮＲ２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）ＮＲ２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２、または]
[0038] から成る群より選択される構造式であるが、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）から成る群より選択される構造式を有することを条件とし、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して共有結合、−Ｏ−、または−ＮＲ３ａ−であり、
ｐは０、１、または２であり、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａ、または−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａであり、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｌ３およびＬ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ、ＮＲ２、またはＳＲであり、
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）ＮＲ２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）ＮＲ２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２であり、
Ｚは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、および（Ｉｅ）から成る群より選択される構造式を有し、
Ａ１およびＡ２は、ともに、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−、−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−、１，２−シクロプロパジイル、または１，２−オキシランであり、
Ｂ１およびＢ２は、ともに、−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、またはＢ１およびＢ２は、ともに、共有結合を表し、
Ｘ１は、水素、ハロゲン、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＨ−ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−Ｒであるか、またはＸ１はＸ２あるいはＸ３とともに共有結合を表し、
Ｘ２およびＸ３は、いずれも水素であるか、またはＸ２およびＸ３のうちの一方が水素であり、他方はＸ１とともに共有結合を表し、
Ｘ４およびＸ５は、ともに、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲあるいは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒであるか、もしくはＸ４およびＸ５のうちの一方は、水素であり、他方は、ＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２であるか、またはＸ４およびＸ５のうちの一方は、Ｘ６とともに共有結合を表し、Ｘ４およびＸ５のうちの他方はＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲ２であり、
Ｘ６は、水素であるか、またはＸ６は、Ｘ４およびＸ５のうちの１つとともに、共有結合を表し、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、保護基であるか、または２つのＲ基が同一窒素に結合される場合、前記２つのＲ基は、窒素とともに、５〜８員複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｎは１、２または３である。]
[0039] １つの実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物、]
[0040] またはその医薬的に許容される塩、溶媒、および／もしくはエステルを提供し、式中、Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、または＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである。]
[0041] １つの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、]
[0042] またはその医薬的に許容される塩、溶媒、および／もしくはエステルであり、式中Ｒは水素、アルキル、アリールアルキル、アシル、または保護基である。]
[0043] １つの実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物、]
[0044] またはその医薬的に許容される塩、溶媒、および／もしくはエステルを提供し、
式中、Ｒ６は、水素、ＯＲ、またはＮＲ２である。]
[0045] １つの実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物、]
[0046] またはその医薬的に許容される塩、溶媒、および／もしくはエステルを提供し、
式中、Ｒ６は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、ｎは１、２または３である。]
[0047] 別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物を含む医薬組成物、または医薬的に許容される担体と組み合わせた、その医薬的に許容される塩、溶媒、および／もしくはエステルが提供される。]
[0048] １つの実施形態において、本発明は、神経線維腫症２型（ＮＦ２）もしくはＮＦ２機能の喪失に関連する状態、または神経線維腫症１型（ＮＦ１）もしくはＮＦ１機能の喪失に関連する状態に罹患する対象における神経線維腫症に起因する腫瘍または症状を治療、予防、または改善する方法であって、該対象に、治療上有効量の少なくとも１つの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその医薬的に許容される互変異性体、塩、溶媒、エステル、および／もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。]
[0049] １つの実施形態において、本発明は、神経線維腫症２型（ＮＦ２）もしくはＮＦ２機能の喪失に関連する状態、または神経線維腫症１型（ＮＦ１）もしくはＮＦ１機能の喪失に関連する状態に罹患する対象における神経線維腫症に起因する腫瘍または症状を治療、予防、または改善するための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される互変異性体、塩、溶媒、エステル、および／もしくはプロドラッグの使用を提供する。]
[0050] １つの実施形態において、本発明は、患者の神経変性疾患を治療、予防、もしくは改善する方法であって、治療上有効量の少なくとも１つの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその医薬的に許容される互変異性体、塩、溶媒、エステル、および／もしくはプロドラッグを、該患者に投与することを含む、方法を提供する。]
[0051] １つの実施形態において、本発明は、神経変性疾患の治療、予防、または改善のための薬剤を製造するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその医薬的に許容される互変異性体、塩、溶媒、エステル、および／もしくはプロドラッグの使用を提供する。]
[0052] 別の実施形態において、本発明は、ＮＦ２欠損腫瘍細胞もしくはＮＦ１欠損腫瘍細胞の成長もしくは数を抑制または減少させる方法であって、該ＮＦ２欠損腫瘍細胞もしくはまたはＮＦ１欠損腫瘍細胞を、少なくとも１つの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその医薬的に許容される互変異性体、塩、溶媒、エステル、および／もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法を提供する。]
[0053] 別の実施形態において、医薬的に許容される担体と組み合わせた、ＨＳＰ９０阻害有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、該担体は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、または皮内投与に適している。]
[0054] さらに他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物を含む医薬組成物は、平均粒径が約２ミクロン未満である粒子を含む。さらに別の実施形態において、該組成物は、生分解性または非生分解性重合体に組み込まれる。]
[0055] １つの実施形態において、該組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、液体担体、溶質、懸濁剤、増粘剤、着香剤、ゼラチン、グリセリン、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、分散剤、生分解性重合体、またはそれらのいずれの組み合わせから選択される添加剤を含む。]
[0056] 別の実施形態において、本発明は、疾患を有する患者に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物を投与することを含む、疾患を有する患者を治療する方法を提供し、該疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患または神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、もしくはホルモン関連疾患である。]
[0057] １つの実施形態において、癌を有する患者に、癌治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物を投与することを含む、癌を有する患者を治療する方法を提供し、該癌は、固形腫瘍、血液感染性腫瘍、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔（ｍｏｕｔｈ）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌または白血病であり得る。]
[0058] 別の実施形態において、本発明は、望ましくない血管新生を有する患者に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を投与することを含む、望ましくない血管新生に関連する疾患を有する患者を治療する方法を提供する。]
[0059] 望ましくない血管新生に関連する該疾患は、眼血管新生病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障および後水晶体繊維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過剰着用、アトピー性角膜炎、上方輪部角角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ、フィレクテヌロシス、梅毒、ミコバクテリア感染、脂質変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁表皮剥離、外傷、関節リウマチ、全身性狼瘡、結節性多発動脈炎、ヴェゲナー肉芽腫、強膜炎、スティーブンジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切除術、または角膜移植片拒絶反応、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、ライム病、全身性エリテマトーデス、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スターガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、またはレーザー手術後の合併症を含む。]
[0060] さらに別の実施形態において、炎症性疾患を有する患者に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を投与することを含む、炎症性疾患を有する患者を治療する方法を提供する。]
[0061] 該炎症性疾患は、内皮細胞の過剰または異常刺激、アテローム性動脈硬化症、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫疾病、ベーチェット病、通風または痛風性関節炎、関節リウマチを併発する異常な血管形成、皮膚病、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、後水晶体繊維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障またはオスラーウェーバー症候群であり得る。]
図面の簡単な説明

[0062] 図１Ａおよび１Ｂは肝臓ホモジネートおよび腸ホモジネートにおける、リン酸塩プロドラッグ１ａおよび１ｂの親化合物に対するインビトロ加水分解を示す。
図２Ａおよび２Ｂは血漿および人工胃液における、リン酸塩プロドラッグ１ａおよび１ｂの親化合物に対するインビトロ加水分解を示す。] 図１Ａ 図２Ａ
[0063] （発明の詳細な記述）
キナーゼおよびＨＳＰ９０の阻害剤として有用であるレゾルシン酸ラクトンに基づいた新規化合物を提供する。また、化合物を含む組成物および該化合物の調製プロセスも提供する。キナーゼおよびＨＳＰ−９０の阻害のための化合物の使用、ならびにキナーゼ媒介もしくはＨＳＰ９０媒介の疾患を有する患者に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物のキナーゼ阻害有効量またはＨＳＰ９０阻害有効量を投与することを含む、キナーゼ媒介もしくはＨＳＰ９０媒介の疾患の治療のための方法を提供する。]
[0064] 化合物
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、]
[0065] またはその医薬的に許容される塩、溶媒、もしくはエステルを提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）ＮＲ２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）ＮＲ２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２、または]
[0066] から成る群より選択される構造式であるが、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）から成る群より選択される構造式を有することを条件とし、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、共有結合、−Ｏ−、または−ＮＲ３ａ−であり、 ｐは０、１、または２であり、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａ、または−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａであり、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｌ３およびＬ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ、ＮＲ２、またはＳＲであり、
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）ＮＲ２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）ＮＲ２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２であり、
Ｚは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、および（Ｉｅ）から成る群より選択される構造式を有し、
Ａ１およびＡ２は、ともに、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−、−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−、１，２−シクロプロパジイル、または１，２−オキシランであり、
Ｂ１およびＢ２は、ともに、−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、またはＢ１およびＢ２は、ともに、共有結合を表し、
Ｘ１は、水素、ハロゲン、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＨ−ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−Ｒであるか、またはＸ１はＸ２あるいはＸ３とともに共有結合を表し、
Ｘ２およびＸ３は、いずれも水素であるか、またはＸ２およびＸ３のうちの一方が水素であり、他方はＸ１とともに共有結合を表し、
Ｘ４およびＸ５は、ともに、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲあるいは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒであるか、もしくはＸ４およびＸ５のうちの一方は、水素であり、他方は、ＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２であるか、またはＸ４およびＸ５のうちの一方は、Ｘ６とともに共有結合を表し、Ｘ４およびＸ５のうちの他方はＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲ２であり、
Ｘ６は、水素であるか、またはＸ６は、Ｘ４およびＸ５のうちの１つとともに、共有結合を表し、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、保護基であるか、または２つのＲ基が同一窒素に結合される場合、前記２つのＲ基は、窒素とともに、５〜８員複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｎは１、２または３である。]
[0067] 別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、]
[0068] 式中、Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、または＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである。]
[0069] 式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはヘテロシクリルである。]
[0070] 式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルである。]
[0071] 式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ１およびＡ２は、ともに、−ＣＨ＝ＣＨ−である。]
[0072] 式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ１およびＡ２は、ともに、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。]
[0073] 式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ１およびＡ２は、ともに、１，２−オキシランである。]
[0074] 式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、またはヘテロシクリルであり、Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ａ１およびＡ２は、ともに、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）−であり、Ｘ１は、水素、ハロゲン、またはＮＨ−ＯＲであり、Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである。好ましくは、Ｒ７は＝Ｏである。Ｒ７は、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、または＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２であることも好ましい。]
[0075] 式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、またはヘテロシクリルであり、Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ａ１およびＡ２は、ともに、１，２−オキシランであり、Ｘ１は、水素、ハロゲン、またはＮＨ−ＯＲであり、Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである。]
[0076] 式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、またはヘテロシクリルであり、Ｒ５は、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ａ１およびＡ２は、ともに、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）−であり、Ｘ１は、Ｘ２とともに結合を表し、Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである。Ｒ１がＨまたはＣｌであり、Ｒ５が水素、メチル、プロピル、イソプロピル、またはフェニルであることも好ましく、およびＲ７が＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２であることも好ましい。Ｒ１がＣｌであり、Ｒ５が水素であることも好ましい。ｎが１であることも好ましい。Ｒ５が水素であり、Ｒ７が＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ，または＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２であることも好ましい。Ｒ５が水素、およびＲ７が＝Ｎ−ＯＲであることも好ましい。]
[0077] 式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、またはヘテロシクリルであり、Ｒ５は、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ａ１およびＡ２は、ともに、１，２−オキシランであり、Ｘ１は、Ｘ２とともに結合を表し、Ｒ７は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである。好ましくは、Ｒ７は＝Ｏである。Ｒ７が＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、または＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２であることも好ましい。]
[0078] 別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、]
[0079] 式中、Ｒは水素、アルキル、アリールアルキル、アシル、または保護基である。]
[0080] 式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、Ｒは水素またはアシルであり、Ｒ１はＨ、ハロゲン、またはヘテロシクリルである。]
[0081] 式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルである。]
[0082] 式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、Ｘ１は、Ｘ２とともに共有結合を表す。]
[0083] 式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、Ｘ１は水素、ハロゲン、ＮＨ−ＯＲ、ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、またはＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２である。]
[0084] 式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、Ａ１およびＡ２はともに、−ＣＨ＝ＣＨ−である。]
[0085] 式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、Ａ１およびＡ２はともに、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。]
[0086] 式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、Ａ１およびＡ２はともに、１，２−オキシランである。]
[0087] 別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物を提供し、]
[0088] 式中、Ｒ６は水素、ＯＲ、またはＮＲ２である。]
[0089] 式ＩＶの１つの実施形態において、Ｒは、水素またはアシルである。]
[0090] 式ＩＶの１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはヘテロシクリルである。]
[0091] 式ＩＶの１つの実施形態において、Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルである。]
[0092] 式ＩＶの１つの実施形態において、Ａ１およびＡ２はともに、−ＣＨ＝ＣＨ−である。]
[0093] 式ＩＶの１つの実施形態において、Ａ１およびＡ２はともに、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。]
[0094] 式ＩＶの１つの実施形態において、Ａ１およびＡ２はともに、１，２−オキシランである。]
[0095] 別の実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物を提供し、]
[0096] 式中、Ｒ６は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、ｎは１、２、または３である。]
[0097] 式Ｖの１つの実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅである。]
[0098] 式Ｖの１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはヘテロシクリルである。]
[0099] 式Ｖの１つの実施形態において、Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルである。]
[0100] 式Ｖの１つの実施形態において、Ａ１およびＡ２はともに、−ＣＨ＝ＣＨ−である。]
[0101] 式Ｖの１つの実施形態において、Ａ１およびＡ２はともに、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である。]
[0102] 式Ｖの１つの実施形態において、Ａ１およびＡ２はともに、１，２−オキシランである。]
[0103] 本発明のある実施形態において、上記式構造のうちのいずれかにおけるＲ２およびＲ４は、独立して、ＯＲであるか、または（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）から成る群より選択される構造式であり、Ｒ２およびＲ４のうちの少なくとも１つは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）から成る群より選択される構造式であることを条件とし、Ｒは独立して、アルキル、アシル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、保護基である。]
[0104] ある実施形態において、本発明は、]
[0105] から成る群より選択される構造式を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒、もしくはエステルを提供する。]
[0106] １つの実施形態において、本発明は、Ｒ２およびＲ４のうちの１つが構造式（Ｉａ）を有し、Ｌ１およびＬ２のうちの少なくとも１つは−Ｏ−であり、ｐは０または１である、化合物を提供する。好ましくは、Ｌ１およびＬ２はいずれも−Ｏ−である。]
[0107] １つの実施形態において、本発明は、Ｒ２およびＲ４のうちの１つが構造式（Ｉｂ）を有し、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、独立して、水素または低級アルキルである、化合物を提供する。]
[0108] １つの実施形態において、本発明は、Ｒ２およびＲ４のうちの１つが構造式（Ｉｃ）を有し、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、独立して、水素または低級アルキルである、化合物を提供する。]
[0109] １つの実施形態において、本発明は、Ｒ２およびＲ４のうちの１つが構造式（Ｉｄ）を有し、Ｌ１は−Ｏ−である、化合物を提供する。]
[0110] １つの実施形態において、本発明は、Ｒ２およびＲ４のうちの１つが構造式（Ｉｅ）を有し、Ｌ１は−Ｏ−である、化合物を提供する。]
[0111] １つの実施形態において、本発明は、Ｒ２およびＲ４のうちの１つが構造式（Ｉｆ）を有し、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、独立して、水素または低級アルキルである、化合物を提供する。]
[0112] 一部の特定実施形態において、本発明は、]
[0113] から成る群より選択される構造式を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒、もしくはエステルを提供する。]
[0114] 追加の特定化合物
１つの態様において、本発明は、]
[0115] から成る群より選択される構造式を有する特定化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒、もしくはエステルも提供する。]
[0116] これらの特定化合物は、本明細書において説明される医薬組成物に製剤化され得、本明細書において説明される様々な疾患を治療するために使用することができる。]
[0117] 立体異性および遺伝子多型
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学的活性体およびラセミ体で存在し、単離され得る。本発明は、本発明の化合物の、任意のラセミ体、光学活性体、ジアステレオ異性体、多型体、もしくは立体異性体、またはその混合物を包含し、本明細書に記載の有用な特性を所有する。]
[0118] １つの実施形態において、該化合物は、本明細書に記載のプロセス、あるいは当業者に周知の合成変換を使用して、不斉合成により、光学活性体の形態で調製される。]
[0119] 光学活性材料を得るための方法の例は、当業者に周知であり、少なくとも以下のものを含む。]
[0120] ｉ）結晶の物理的分離：個々の鏡像体の巨視的結晶を手作業で分離させる方法。本方法は、分離鏡像体の結晶が存在する、すなわち、材料が集合体であり、該結晶が、視覚的に異なる場合、使用され得る。]
[0121] ｉｉ）同時結晶化：個々の鏡像体がラセミ化合物の溶液から別々に結晶化される方法であるが、ラセミ化合物が固体の状態において集合体の場合にのみ可能である。]
[0122] ｉｉｉ）酵素的分割：酵素との鏡像体に対する反応の異なる割合による、ラセミ化合物の部分的または完全な分離による方法。]
[0123] ｉｖ）酵素的不斉合成：所望の鏡像体の鏡像異性体的に高純度または生合成前駆体を得るために、合成の少なくとも１つの工程が酵素反応を使用することによる合成方法。]
[0124] ｖ）化学的不斉合成：所望の鏡像体は、産物において不斉（すなわち、キラリティー）を生成する条件下で、アキラル前駆体から合成され、キラル触媒またはキラル補助基を使用して達成され得る、合成方法。]
[0125] ｖｉ）ジアステレオマー分離：ラセミ化合物を、個々の鏡像体をジアステレオマーに転換する鏡像異性体的に高純度試薬（キラル補助基）と反応させる方法。次いで、得られるジアステレオマーは、この段階で、さらに独特な構造の違い、および所望の鏡像体を得るために後に除去されるキラル補助基によって、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離される。]
[0126] ｖｉｉ）１次および２次不斉変換：最終的に、原則としては、すべての材料は、所望の鏡像体からの結晶性ジアステレオマーに変換されるように、ラセミ化合物からのジアステレオマーが、所望の鏡像体からジアステレオマーの溶液中の優勢を得るために平衡を保つ、または所望の鏡像体からのジアステレオマーの優先的結晶化が、平衡を乱す方法。所望の鏡像体は、次いで、ジアステレオマーから放出される。]
[0127] ｖｉｉｉ）動力学的分割：本方法は、動力条件下で、キラル、非ラセミ試薬または触媒との鏡像体の異なる反応率によって、ラセミ化合物の部分的または完全な分解の（または部分的に分解された化合物のさらなる分解の）達成を意味する。]
[0128] ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択性合成：所望の鏡像体は、非キラル出発物質から得られ、立体化学的な完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）は、合成を通じて失われない、または最小限にのみ失われる、合成方法。]
[0129] ｘ）キラル液体クロマトグラフィー：ラセミ化合物の鏡像体は、固定相との異なる相互作用によって、液体移動相に分離される方法。該固定相は、キラル物質から作られ得る、または該移動相は、異なる相互作用を引き起こすために追加のキラル物質を含有することができる。]
[0130] ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー：ラセミ化合物は、揮発され、鏡像体は、その、固定された非ラセミキラルの吸着相を含むカラムとのガス状移動相における異なる相互作用によって分離される方法。]
[0131] ｘｉｉ）キラル溶媒を伴う抽出：鏡像体が、特定のキラル溶媒への１つの鏡像体の優先的な溶解によって分離される方法。]
[0132] ｘｉｉｉ）キラル細胞膜を通じて輸送：ラセミ化合物が、薄膜バリアと接触させられる方法。該バリアは、一般に、２つの混和流体を分離し、１つは、ラセミ化合物を含み、濃度または圧力の差等の原動力により膜バリアを通じて優先的な移動を誘発する。分離は、ラセミ化合物の１つの鏡像体のみが通過可能である、膜の非ラセミキラルの特性の結果として生じる。]
[0133] 定義
本明細書における用語が範囲（すなわち、Ｃ１−４アルキル）として特定される場合には、該範囲は独立して、それぞれの範囲の要素を意味する。限定されない例として、Ｃ１−４アルキルは独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキルを意味する。同様に、１つ以上の置換基が基「から独立して選択される」と称する場合には、それぞれの置換基がその群から成るいずれの要素でもあり得、これらの群から成るいずれの組み合わせも該群から分離され得ることを意味する。例えば、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｘ、Ｙ、およびＺから選択される場合、これには、Ｒ１はＸでありＲ２はＸであること、Ｒ１はＸでありＲ２はＹであること、Ｒ１はＸでありＲ２はＺであること、Ｒ１はＹでありＲ２はＸであること、Ｒ１はＹでありＲ２はＹであること、Ｒ１はＹでありＲ２はＺであること、Ｒ１はＺでありＲ２はＸであること、Ｒ１はＺでありＲ２はＹであること、および、Ｒ１はＺでありＲ２はＺであることという、群を単独に含む。]
[0134] 本明細書において、「アルキル」という用語は、特に指定のない限り、飽和の直鎖状、分枝鎖状、または環状、第１級、第２級、または第３級炭化水素を意味し、Ｃ１からＣ１０を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」という用語は、「低級アルキル」も含む。]
[0135] 「低級アルキル」という用語は、Ｃ１からＣ４を有する基を含む、飽和の直鎖状、分枝鎖状、または環状、第１級、第２級、または第３級炭化水素を意味し、適切な場合、環状アルキル基（例えば、シクロプロピル）である。]
[0136] アルキル基の説明的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、シクロブチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびシクロヘキシルがある。特に指定のない限り、該アルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオール、イミン、スルホン酸、硫酸塩、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスフォニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバミン酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩から成る群から選択される１つ以上の部分、または例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されるように、当業者に知られているような、本化合物の薬理学的活性を阻害しない、必要に応じて、保護されない、または保護される、任意の他の生存能力のある官能基で非置換または置換できる。]
[0137] 本明細書において、「ハロ」、または「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロを意味する。]
[0138] 本明細書において、「キラル」という用語は、その鏡像上で重ね合わすことができない性質を有する化合物を含む。]
[0139] 「アルキルチオ」という用語は、例えば、Ｃ１−４アルキルチオ、エチルチオ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル等の特定された炭素数の直鎖状または分枝鎖状のアルキル硫化物を意味する。]
[0140] 「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、それぞれ、１つまたは２つのアルキルもしくはアリール置換基を有するアミノ基を意味する。本願に他の特に規定のない限り、アルキルが適した部分である場合、置換または非置換に関わらず、低級アルキルである。]
[0141] 「アルキルスルホニル」という用語は、例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはメチルスルホニルのように特定された炭素原子数の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルスルホンを意味する。]
[0142] 「アルコキシカルボニル」という用語は、例えば、メトキシカルボニル、ＭｅＯＣＯ−等の特定された炭素原子数のカルボン酸誘導体の直鎖または分枝鎖エステルを意味する。]
[0143] 本明細書において、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味し、「スルフヒドリル」という用語は、−ＳＨを意味し、「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２を意味する。]
[0144] 「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、アルキル部分を意味し、少なくとも１つの飽和Ｃ−Ｃ結合が、２重または３重結合により置換される置換および非置換型の双方を含む。したがって、Ｃ２−６アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、または５−ヘキセニルであり得る。同様に、Ｃ２−６アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルであり得る。]
[0145] 「アルキレン」という用語は、式−（ＣＨ２）ｎ−の飽和、直鎖、二価アルキルラジカルを含み、「ｎ」は、１から１０の任意の整数であり得る。]
[0146] 「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、直鎖および分枝鎖基の双方を含む。しかしながら、「プロピル」等の個々のラジカルの言及は、直鎖ラジカルのみを包含する一方、「イソプロピル」等の分枝鎖異性体は、当該のように特に称する。]
[0147] 本明細書において、「アリール」という用語は、他に特に規定のない限り、それぞれの環において、８員までの任意の安定した単環式、二環式、または三環式炭素環を意味し、少なくとも１つの環は、ヒュッケル（Ｈｕｃｋｅｌ）４ｎ＋２則により定義されるように芳香族であり、特に、フェニル、ビフェニル、またはナフチルである。該用語は、置換および非置換部分の双方を含む。該アリール基は、任意の記載の部分と置換され得、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウ素）、ヒドロキシル、アミノ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩から成る群から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これに限定されず、当業者により周知の、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９に教示されるように、必要に応じて、保護または非保護される。]
[0148] 「アルカリール」または「アルキルアリール」という用語は、本明細書に定義されるアリール置換基を有するアルキル基、またはアリール基を通じて分子に結合されるアルキル基を意味する。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、上に定義される、アルキル置換基で置換された、またはアルキル基を通じて分子に結合されるアリール基を意味する。]
[0149] 「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル等が挙げられるが、これらに限定されない、Ｃ３−８の環を含む。]
[0150] 「アルコキシ」という用語は、付加された酸素ラジカルを有する直鎖または分枝鎖アルキル基、本範囲内で特定の炭素数、または任意の数を有するアルキル基を意味する。例えば、「−Ｏ−アルキル」、Ｃ１−４アルコキシ、メトキシ等である。]
[0151] 「アシル」または「Ｏ結合したエステル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ′の群を含み、Ｒ′は、直鎖状、分岐鎖状、または環状アルキル（低級アルキルを含む）、アミノ酸のカルボン酸塩残基、フェニルなどのアリール、ヘテロアリール、アルカリール、ベンジルなどのアラルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル、または置換アルキル（低級アルキルを含む）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨウ素と任意に置換されるフェニルなどのアリール、Ｃ１からＣ４のアルキルもしくはＣ１からＣ４のアルコキシ、メタンスルホニルなどのアルキルもしくはアラルキルスルホニル等のスルホン酸エステル、モノ、ジもしくはトリリン酸エステル、トリチルまたはモノメトキシ−トリチル、置換ベンジル、アルカリール、ベンジルなどのアラルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキルがある。エステルにおけるアリール基は、好ましくはフェニル基を含む。限定されない実施形態において、アシル基は、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、シクロプロピルカルボキシ、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイルオクタノイル、ネオヘプタノイル、フェニルアセチル、２−アセトキシ−２−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、ブロモアセチル、２−ニトロ−ベンゼンアセチル、４−クロロ−ベンゼンアセチル、２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチル、２−クロロ−２−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、ペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２−チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３−メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ−アセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、ペルフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、７−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、７−クロロ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサヘプタノイル、ペルフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシル、３，６−ジクロロ−２−メトキシ−ベンゾイル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）ベンゾイル、２−ブロモ−プロピオニル、オメガ−アミノカプリル、デカノイル、ｎ−ペンタデカノイル、ステアリル、３−シクロペンチル−プロピオニル、１−ベンゼン−カルボキシル、Ｏ−アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル２，６−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４−メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル、２−プロペニル、イソバレリル、１−ピロリジンカルボニル、４−フェニルベンゾイルを含む。]
[0152] 「アシルアミノ」という用語は、「−Ｎ（Ｒ´）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ´」の構造を有する基を含み、それぞれのＲ´は独立して、上に定義されたとおりである。]
[0153] 「カルボニル」という用語は、構造「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ´」または「Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ´」の基を含み、ＸはＯ、Ｓ、または結合であり、それぞれのＲは独立して、上に定義されたとおりである。]
[0154] 「ヘテロ原子」という用語は、複素環式化合物の構造における炭素または水素以外の原子を含み、それらの限定されない例としては、窒素、酸素、硫黄、リン、またはホウ素がある。]
[0155] 本明細書において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、４員から１４員、好ましくは５員から１０員を有する非芳香環系を含み、１つ以上の環炭素、好ましくは１つから４つの環炭素が、それぞれ、ヘテロ原子により置換される。複素環の例としては、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロ−フラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラ−ヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラ−ヒドロ−チオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタリミジニル、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。また、本明細書において、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語の範囲内に、さらに含まれるのは、非芳香族のヘテロ原子を含有する環が、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルもしくはテトラヒドロキノリニル等の１つ以上の芳香族環または非芳香族環に縮合される基であり、そのラジカルまたは結合点は、この非芳香族のヘテロ原子を含有する環上にある。「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語はまた、飽和であろうと部分的飽和であろうと、任意に置換される環をも意味する。]
[0156] 単独、またはより大きな分子の一部として、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のように使用される、「ヘテロアリール」という用語は、５員から１４員を有するヘテロ芳香族環基を意味する。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、３−フラザニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンソフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、べンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、およびベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。また、本明細書において、「ヘテロアリール」の範囲内に、さらに含まれるのは、１つ以上の芳香族環または非芳香族環にヘテロ芳香族環が縮合された基であって、ここで、そのラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香族環上にある。例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、任意に置換される環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用され得る。]
[0157] 本明細書において、他に特に規定のない限り、「アミノ」という用語は、構造「−ＮＲ２」により示される部分を含み、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、および／またはスルホニル基により任意に置換される第１級、第２級、または第３級アミンを含む。したがって、Ｒ２は、２つの水素原子、２つのアルキル部分、または１つの水素および１つのアルキル部分を示し得る。]
[0158] 本明細書において、「アミド」という用語は、アミノ−置換カルボニルを含むが、「アミジノ」という用語は、構造「−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２」を有する基を意味する。]
[0159] 本明細書において、「第４級アミン」という用語は、正電荷を帯びた窒素を有する第４級アンモニウム塩を含む。それらは、着目化合物の塩基性窒素と、例えば、メチルヨージドまたはベンジルヨージド等の適切な４級化剤との間の反応により形成される。第４級アミンに伴う適切な対イオンとしては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クロロ、ブロモ、およびヨードイオンが挙げられる。]
[0160] アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール等の上述される官能基は、それらの官能基の置換された形態、すなわち、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換アルキルアリール等を含むことを理解されるべきである。「置換（された）」という用語は、１つ以上の命名された置換基、例えば、ハロ、ヒドロキシル、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、カルボキシアミド等による多重の置換を含む。多重の置換基の可能性が存在する場合、該化合物は、１つ以上の開示された、または特許請求された置換基により置換され、互いに独立して、単独または複数でなり得る。]
[0161] 本明細書において、他に特に定義のない限り、「保護された」という用語は、そのさらなる反応を防ぐため、または他目的のために、酸素、窒素、またはリン原子に付加される基を意味する。多種多様の酸素および窒素保護基は、有機合成の当業者において知られている。]
[0162] 本明細書において、「保護基」という用語は、酸素または窒素等のヘテロ原子を含む、反応基が反応へ関与するのを防ぐために、反応基に結合され得る基を意味する。Ｇｒｅｅｎｅ， ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示される任意の保護基が、使用され得る。適した保護基の例としては、エトキシメチルおよびメトキシメチル等のアルコキシアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、フェニルジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、および２−トリメチルシリルエチル等のシリル保護基、ならびにベンジルおよび置換ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0163] 上述および本明細書に言及される基の種々の可能な立体異性体は、他に特に規定のない限り、個々の用語および例の意図内であることを理解されるべきである。説明的な例として、「１−メチル−ブチル」は、（Ｒ）および（Ｓ）型の双方で存在し、したがって、（Ｒ）−１−メチル−ブチルおよび（Ｓ）−１−メチル−ブチルの双方は、他に特に規定のない限り、「１−メチル−ブチル」という用語により網羅される。]
[0164] 「その塩」は、本発明の化合物の任意の酸および／または塩基添加塩を意味する。「その塩」という用語は、その医薬的に許容される塩が挙げられるが、これに限定されない。]
[0165] 「その溶媒和物」は、溶媒和によって形成される、本発明の化合物（溶媒分子と溶質の分子もしくはイオンとの組み合わせ）、または溶質イオンもしくは１つ以上の溶媒分子を有する分子から成る凝集体を意味する。溶媒の一例は水和物である。「その溶媒」という用語は、その医薬的に許容される溶媒が挙げられるが、これに限定されない。]
[0166] 「そのエステル」は、本発明の化合物の任意のエステルを意味し、分子の−ＣＯＯＨ機能のうちのいずれかは、−ＣＯＯＲ機能に置換され、エステルのＲ部分は、安定したエステル部分を形成する、任意の炭素含有基であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびその置換誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。「そのエステル」という用語は、その医薬的に許容されるエステルが挙げられるが、これに限定されない。]
[0167] 「医薬的に許容される」は、正しい医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に相応の、一般に水または油に溶性もしくは分散性であり、それらの意図される使用に有効な、本発明の化合物の塩、溶媒、および／またはエステルを意味する。]
[0168] 本発明の化合物の化学特性に一致および適合する場合、「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される酸添加塩、および医薬的に許容される塩基添加塩を含む。適切な塩の一覧は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，ｐｐ．１−１９において認められる。]
[0169] 化合物が、安定した非毒性酸または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性がある場合、塩として化合物の投与は適切であり得る。医薬的に許容される塩または複合体という用語は、本発明の化合物の所望の生物活性を維持し、最小限の望ましくない毒性効果を示す、塩または複合体を意味する。]
[0170] そのような塩の限定されない例としては、（ａ）例えば、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩等の無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）とともに形成される酸付加塩、ならびに、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、タータレート、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸、およびα−グリセロリン酸塩を含む、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクトン酸等の有機酸とともに形成される塩、（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム、リチウム等の金属カチオン、またはアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、もしくはエチレンジアミンから形成されたカチオンとともに形成された塩基性付加塩、または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組み合わせ、例えば、亜鉛タンニン酸塩等がある。また、本定義には、当業者により既知の医薬的に許容される第４級塩も含まれ、式−ＮＲ＋Ａ−の第４級アンモニウム塩を特に含み、Ｒは、上述のように定義され、Ａは、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、もしくはカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデロエート、ベンジロエート、およびジフェニルアセテート等）のような対イオンである。]
[0171] 医薬的に許容される塩は、当業者に周知の標準手順を使用して得られ、例えば、アミン等の十分な塩基性化合物を適した酸と反応させることにより生理的に許容されるアニオンを得る。]
[0172] 本明細書において、「プロドラッグ」とは、代謝、例えば、加水分解、または酸化されて、宿主において、活性化合物を形成する化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例は、活性化合物の機能的部分において生物学的に不安定な保護基を有する化合物を含む。プロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生成し得る化合物を含む。]
[0173] 「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学の対象を含む。]
[0174] 本明細書において、「生体試料」という用語は、細胞培養またはその抽出物、インビトロアッセイに適している酵素の調製物、哺乳類またはその抽出物から得られる生検材料；ならびに血液、唾液、尿、排泄物、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。]
[0175] 「癌」という用語は、固形腫瘍および血液感染性腫瘍が挙げられるが挙げられるが、これに限定されず、以下の癌が挙げられるが、これらに限定されない。乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）癌、咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔（ｍｏｕｔｈ）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、ならびに白血病である。「癌」という用語は、原発性癌、治療に続発する癌、および転移性癌を含む。]
[0176] 「医薬的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物とともに、患者に投与され得、その薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバント、または賦形剤を意味する。]
[0177] 本明細書において、「ＧＳＫ−３媒介疾患」または「ＧＳＫ−３媒介状態」という用語は、ＧＳＫ−３が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態または状況を意味する。このような疾患または状態は、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大（ｃａｒｄｉｏｍｙｃｅｔｅ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）、再灌流／虚血、および禿頭症が挙げられるがこれらに限定されない。]
[0178] 本明細書において、「ＣＤＫ−２媒介疾患」または「ＣＤＫ−２媒介状態」という用語は、ＣＤＫ−２が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態または状況を意味する。「ＣＤＫ−２媒介疾患」または「ＣＤＫ−２媒介状態」という用語はまた、ＣＤＫ−２阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態をも意味する。このような状態は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、血管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および関節リウマチ等の自己免疫疾患が挙げられるが、これに限定されず、例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ｍ． ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，１２１３−１２４５（２０００）；Ｍａｎｉ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．，Ｗｕ，Ｋ．，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｒ． ａｎｄ Ｐｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９，１８４９（２０００）；Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ． ａｎｄ Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２，４０−５９（２０００）等に記載される。]
[0179] 本明細書において、「ＥＲＫ媒介疾患」または「ＥＲＫ媒介状態」という用語は、ＥＲＫが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＥＲＫ−２媒介疾患」または「ＥＲＫ−２媒介状態」という用語はまた、ＥＲＫ−２阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。このような状態は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫脹、心肥大を含む循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、ぜんそくを含むアレルギー性疾患、炎症、神経疾患、およびホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。種々の疾患におけるＥＲＫ−２タンパク質キナーゼおよびそのかかわりは、例えば、Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９６，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．４９，１１８７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８，４７８；Ｂｊｏｒｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８；Ｒｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｃｅｌｌ ７８，１０２７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６，１２４７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄ ｅｔ ａｌ．１９９６；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１０９５２；Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２；Ｍｏｏｄｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，１６５８；Ｆｒｅｙ ａｎｄ Ｍｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，６２８；Ｓｉｖａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８；Ｗｈｅｌｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９に記載されている。]
[0180] 本明細書において、「ＡＫＴ媒介疾患」または「ＡＫＴ媒介状態」という用語は、ＡＫＴが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＡＫＴ媒介疾患」または「ＡＫＴ媒介状態」という用語はまた、ＡＫＴ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。ＡＫＴ媒介疾患または状態は、増殖性疾患、癌、および神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。タンパク質キナーゼＢとしても知られているＡＫＴの種々の疾患との関与は、例えば、Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｐｐ．３３−３４，１９９０；Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９ ２０００；Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０ ２０００に記載されている。]
[0181] 本明細書において、「Ｓｒｃ媒介疾患」または「Ｓｒｃ媒介状態」という用語は、Ｓｒｃが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「Ｓｒｃ媒介疾患」または「Ｓｒｃ媒介状態」という用語はまた、Ｓｒｃ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。このような状態は、高カルシウム血症、骨そしょう症、骨関節炎、癌、骨転移の対症療法、およびパジェット病が挙げられるが、これらに限定されない。種々の疾患におけるＳｒｃタンパク質キナーゼおよびそのかかわりは、例えば、Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｃｅｌｌ，６９，５５１（１９９２）；Ｓｏｒｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６４，６９３（１９９１）；Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７（１９９９）；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００，２５（７），７１７，（２０００）；Ｔａｌａｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５３（１９９３）；Ｌｕｔｚ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３，５０３（１９９８）；Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３７５４（１９８６）；Ｂｏｌｅｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２２５１（１９８７）；Ｍａｓａｋｉ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２７，１２５７（１９９８）；Ｂｉｓｃａｒｄｉ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７６，６１（１９９９）；Ｌｙｎｃｈ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７，１４１６（１９９３）；Ｗｉｅｎｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５，２１６４（１９９９）；Ｓｔａｌｅｙ，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆ．，８，２６９（１９９７）に記載されている。]
[0182] 本明細書において、「Ｌｃｋ媒介疾患」または「Ｌｃｋ媒介状態」という用語は、Ｌｃｋが役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「Ｌｃｋ媒介疾患」または「Ｌｃｋ媒介状態」という用語はまた、Ｌｃｋ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。Ｌｃｋ媒介疾患または状態は、移植片拒絶反応、アレルギー、関節リウマチ、および白血病等の自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。Ｌｃｋの種々の疾患との関与は、例えば、Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５７，１６１（１９９２）に記載されている。]
[0183] 本明細書において、「Ａｂｌ媒介疾患」または「Ａｂｌ媒介状態」という用語は、Ａｂｌが役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「Ａｂｌ媒介疾患」または「Ａｂｌ媒介状態」という用語はまた、Ａｂｌ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。Ａｂｌ媒介疾患または状態は、白血病、特に慢性骨髄性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。Ａｂｌの種々の疾患との関与は、例えば、Ｄｒｕｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００１，３４４，１０３８−１０４２に記載されている。]
[0184] 本明細書において、「ｃＫｉｔ媒介疾患」または「ｃＫｉｔ媒介状態」という用語は、ｃＫｉｔが役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「ｃＫｉｔ媒介疾患」または「ｃＫｉｔ媒介状態」という用語はまた、ｃＫｉｔ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。ｃＫｉｔ媒介疾患または状態は、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫／未分化胚細胞腫、甲状腺癌、小細胞肺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、血管肉腫、子宮内膜癌、小児Ｔ細胞ＡＬＬ／リンパ腫、乳腺癌、および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。ｃＫｉｔの種々の疾患との関与は、例えば、Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００２，２０，１６９２−１７０３に記載されている。]
[0185] 本明細書において、「Ｆｌｔ３媒介疾患」または「Ｆｌｔ３媒介状態」という用語は、Ｆｌｔ３が役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「Ｆｌｔ３媒介疾患」または「Ｆｌｔ３媒介状態」という用語はまた、Ｆｌｔ３阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。Ｆｌｔ３媒介疾患または状態は、急性骨髄性白血病、混合系統白血病、および急性リンパ性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。Ｆｌｔ３の種々の疾患との関与は、例えば、Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｌｉｃｈｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．２００４，１２，７−１３に記載されている。]
[0186] 本明細書において、「ＫＤＲ媒介疾患」または「ＫＤＲ媒介状態」という用語は、ＫＤＲが役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「ＫＤＲ媒介疾患」または「ＫＤＲ媒介状態」という用語はまた、ＫＤＲ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。ＫＤＲ媒介疾患または状態は、肺癌、乳癌、胃腸管、腎臓、膀胱、卵巣および子宮内膜、多形性膠芽腫を含む頭蓋内腫瘍、散発性毛細血管芽細胞腫、Ｔ細胞リンパ腫を含む血液学的悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、バーキット細胞白血病および前骨髄球性白血病、加齢性黄斑変性症、ヘルペス眼疾患、関節リウマチ、脳虚血および子宮内膜症が挙げられるが、これらに限定されない。ＫＤＲの種々の疾患との関与は、例えば、Ｆｅｒｒａｒａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００４，２５，５８１−６１１に記載されている。]
[0187] 「ＨＳＰ９０媒介疾患」または「ＨＳＰ９０媒介状態」という用語は、ＨＳＰ９０が役割を果たすことが知られている状態を意味する。状態は、炎症性疾患、異常細胞増殖、自己免疫疾患、虚血、ならびに硬皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症が挙げられるが、これらに限定されない線維形成疾患が挙げられるが、これらに限定されない（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ，ＷＯ０２／０２１２３；ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０５７８）。]
[0188] 治療方法
本明細書に記載の化合物は、特に、キナーゼによって媒介される、またはＨＳＰ９０によって媒介される、疾病の治療または予防に有用である。１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、癌転移を含む、増殖性疾患の治療または予防に有用である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、キナーゼまたはＨＳＰ９０に関連する炎症性疾患の治療または予防に有用である。]
[0189] ＮＦ２およびＮＦ１患者における腫瘍は、それらが成長の遅い腫瘍であるという点で固有である。ＮＦ２およびＮＦ１腫瘍は、いずれも、腫瘍抑制遺伝子における突然変異またはヘテロ接合性の消失を有するが、腫瘍抑制遺伝子は、それぞれ異なるＮＦ２またはＮＦ１遺伝子である。本発明の発明者らは、ＨＳＰ９０の阻害剤が、ＮＦ２欠損およびＮＦ１欠損腫瘍細胞の増殖を有力に遮断し、マウスにおけるＮＦ２欠損およびＮＦ１欠損腫瘍細胞の成長も遅延する。マーリン（Ｍｅｒｌｉｎ）は、複数の細胞表面受容体の豊富さおよび回転率を規制し、複数の経路と相互作用する。これらのタンパク質の多くは、ＨＳＰ９０のクライアントタンパク質である。例えば、ＥｒｂＢ２および他の受容体チロシンキナーゼ、ＡＫＴ、およびＲａｆは、十分に確立されたＨＳＰ９０のクライアントタンパク質である。さらに、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の異常活性化は、ＮＦ２患者から得たヒトシュワン腫において（正常神経と比較して）、ヒトＮＦ２欠損腫瘍異種移植片（例えば、髄膜腫および中皮腫）において、およびマウスＮｆ２欠損シュワン細胞腫瘍において認められている（２００７年６月４日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００７／７０３６６号、名称「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｐａｔｈｗａｙ」を参照されたく、これは、その全体として、参照により本明細書に組み込まれる。）。ニューロフィブロミンは、Ｒａｓの負の調節因子である。Ｒａｓの直接下流エフェクタであるＲａｆは、よく知られたＨＳＰ９０のクライアントタンパク質である。ニューロフィブロミンは、ＡＫＴを規制することも知られている。したがって、ＨＳＰ９０を阻害する化合物は、ＮＦ２欠損またはＮＦ１欠損細胞における、ＡＫＴおよびＥｒｂＢ２、ＩＧＦ−ＩＲ、およびＲａｆ等の他のＨＳＰ９０クライアントタンパク質の量を低減できる可能性が高い。これらのタンパク質の量または活性の低減は、ＮＦ２欠損細胞またはＮＦ１欠損細胞の増殖を低減または安定化し、ＮＦ２欠損細胞またはＮＦ１欠損細胞のアポトーシスをもたらすのに有用であり得る。ＨＳＰ９０の活性を阻害する化合物は、ＨＳＰ９０タンパク質に直接結合するか、ＨＳＰ９０タンパク質を翻訳後に修飾するか、またはＨＳＰ７０およびＨＳＰ２７等のＨＳＰタンパク質の転写を規制する、化合物である（Ｚａａｒｕｒ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（３）：１７８３−１７９１）。例えば、ＨＳＰ９０は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤によってアセチル化および不活性化することができる（Ｋｏｖａｃｓ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ １８（５）：６０１−６０７；Ｆｕｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２：９７１−９８４；Ａｏｙａｇｉ ａｎｄ Ａｒｃｈｅｒ，２００５，ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１５（１１）：５６５−５６７）。この理由で、ＨＳＰ９０阻害化合物は、急速に成長する不均一な癌細胞を標的とする、従来の化学療法および他の癌治療に対して十分に応答しない場合がある、ＮＦ２欠損腫瘍およびＮＦ１欠損腫瘍の治療に有用であると決定される。]
[0190] ＮＦ２−関連腫瘍
神経線維腫症２型（ＮＦ２）の患者は、ＮＦ２欠損腫瘍を有する。この遺伝的特徴、すなわち、ＮＦ２遺伝子の不活性化は、ＮＦ２患者において認められる腫瘍を、乳癌および結腸癌腫瘍等の遺伝的に不均一な腫瘍から分化する。例えば、ＮＦ２患者は、ＮＦ２欠損髄膜腫を有するが、一部の非ＮＦ２欠損髄膜腫は、多くの異なる癌遺伝子または腫瘍抑制遺伝子における突然変異体を含有し得る。]
[0191] 本明細書で使用されるように、「ＮＦ２欠損腫瘍」は、非官能ＮＦ２遺伝子を含有する腫瘍を意味する。非官能ＮＦ２遺伝子は、ＮＦ２遺伝子内の１つ以上の挿入または欠失変位、例えば、ミスセンスまたはナンセンス変位、ＮＦ２遺伝子の非／低発現に至るプロモータもしくはエンハンサあるいはイントロンにおける変位、または全体ＮＦ２遺伝子の欠失の結果であり得る。ＮＦ２欠損腫瘍は、中皮腫およびＮＦ２患者において認められ、シュワン腫、髄膜腫、および神経系に関連する他の腫瘍を含む。ＮＦ２欠損腫瘍は、散発性シュワン腫患者のすべて、および髄膜腫患者の５０％〜７０％においても認められる。]
[0192] ＮＦ２欠損両側性前庭シュワン腫、すなわち、シュワン細胞腫瘍の存在は、ＮＦ２の特徴である。本発明の方法を使用して、前庭シュワン腫、脊髄および他の末梢神経シュワン腫および散発性シュワン腫に関連するものを含む、ＮＦ２欠損シュワン腫細胞の成長を阻害し、および／または死滅させることができる。]
[0193] マーリン（Ｍｅｒｌｉｎ）およびシグナリングタンパク質および経路
本明細書で使用されるように、「ＮＦ２欠損腫瘍」は、非官能ＮＦ２遺伝子を含有する腫瘍を意味する。マーリン（Ｍｅｒｌｉｎ）は、これらに限定されないが、パキシリン／インテグリン−β１／ＥｒｂＢ２、ＥＧＦＲ、パッチ／平滑化、ＨＲＳ、ＣＤ４４、Ｅ−カドヘリン、脂肪、ＥＢＰ５０／ＮＨＥ−ＲＦ／ＰＤＧＦＲ、ウィングレス、ノッチ、Ｒａｃ−ＰＡＫ、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ、Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍｅｋ−Ｅｒｋ２、Ｈｉｐｐｏ経路、およびその下流タンパク質等のタンパク質および経路と相互作用するか、または規制する。図１は、マーリン（Ｍｅｒｌｉｎ）と複数の細胞表面タンパク質およびシグナリング経路との関与を示す概略図である。複数のタンパク質または経路を標的とすることは、ＮＦ２ｓを治療するために必須であり得る。] 図１
[0194] ＮＦ１関連腫瘍
神経線維腫症１型（ＮＦ１）の患者は、ＮＦ１欠損腫瘍を有する。この遺伝的特徴、すなわち、ＮＦ１遺伝子の不活性化は、ＮＦ１患者において認められる腫瘍を、乳癌および結腸癌腫瘍等の遺伝的に不均一な腫瘍から分化する。例えば、ＮＦ１患者において認められる腫瘍は、すべてＮＦ１遺伝子変異を有するが、他の癌患者は、異なる遺伝子における変異、または異なる遺伝子の過剰発現を有する。]
[0195] 本明細書において、「ＮＦ１欠損腫瘍」は、非官能ＮＦ１遺伝子を含有する腫瘍を意味する。非官能ＮＦ１遺伝子は、ＮＦ１遺伝子内の１つ以上の変異の挿入または欠失、例えば、ミスセンスまたはナンセンス変異、ＮＦ１遺伝子の非／低発現に至るプロモータもしくはエンハンサあるいはイントロンにおける変位、または全体ＮＦ１遺伝子の欠失の結果であり得る。ＮＦ１欠損腫瘍は、ＮＦ１患者において認められ、皮膚、皮下、叢状神経線維腫、およびＭＰＮＳＴ、ならびに神経系に関連する他の腫瘍を含む。ＮＦ１欠損によって、個人は、珍しい型の白血病、ＪＭＭＬにもかかりやすくなる。]
[0196] ＮＦ１の診断は、ＮＩＨ臨床基準を満たすことによって、または突然変異解析を用いてＮＦ１変異を見出することによって確認される。本発明の方法を使用して、皮膚、皮下、叢状神経線維腫、ＭＰＮＳＴ、神経膠腫、星状細胞腫、褐色細胞腫およびＪＭＭＬを含む、ＮＦ１欠損腫瘍の成長を阻害し、および／または死滅させることができる。]
[0197] 本発明は、神経線維腫症に起因する腫瘍または症状の治療、予防、または改善のための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物のＨＳＰ９０阻害剤としての使用を提供する。化合物を含む組成物、および該化合物の調製のためのプロセスも提供される。]
[0198] 本発明は、ＮＦ２欠損またはＮＦ１欠損腫瘍細胞を、上述されるような１つ以上の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物等のラジシコールおよびその誘導体と接触させる、すなわち、治療することによって、ＮＦ２欠損および／またはＮＦ１欠損腫瘍細胞の成長を阻害する方法を含む。本発明は、細胞を、上述されるような１つ以上の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物等のラジシコールおよびその誘導体と接触させることによって、ＮＦ２欠損またはＮＦ１欠損腫瘍細胞の増殖を減少させる方法も含む。]
[0199] １つの実施形態において、ＮＦ２またはＮＦ１細胞の成長の阻害は、本発明の化合物で治療されたＮＦ２欠損またはＮＦ１欠損腫瘍細胞の試料を、未治療のＮＦ２欠損またはＮＦ１欠損腫瘍細胞、または知られている不活性化合物で治療された細胞の試料等の対照と比較することによって決定される。細胞を本発明の化合物と接触させる前に、ＮＦ２欠損細胞またはＮＦ１欠損細胞の両試料（治療済および対照）は、ほぼ同数の細胞から成り、同一細胞型、例えば、ＮＦ２欠損シュワン腫またはＮＦ１欠損ＭＰＮＳＴ細胞であるべきである。ラジシコールおよびその誘導体で治療されたＮＦ２欠損腫瘍細胞またはＮＦ１欠損腫瘍細胞は、対照と比較して、化合物治療後に、数が少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％減少し得る。]
[0200] 本発明の１つの実施形態において、医薬組成物は、ＮＦ２欠損腫瘍またはＮＦ１欠損腫瘍の部位に直接適用される。例えば、ＨＳＰ９０阻害剤は、腫瘍の部位における局所治療および病変内または皮内治療の双方を包含する局所治療によって適用することができる。したがって、ＮＦ２欠損腫瘍またはＮＦ１欠損腫瘍上または付近に、阻害剤を注入、局所適用することができる。本発明の１つの実施形態において、阻害剤は、当該技術分野において知られる方法によって、ＮＦ２欠損腫瘍またはＮＦ１欠損腫瘍に対して病変内的に適用される。]
[0201] 本発明は、対象における神経線維腫症に起因する腫瘍または症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療の有用性を決定するための制御レベルとして、組成物で治療していない場合と比較して、１つ以上のＮＦ２欠損腫瘍またはＮＦ１欠損腫瘍の成長を阻害または遅延し、該腫瘍の数を低減するか、または関連症状を阻害および／もしくは低減する、本発明の少なくとも１つの化合物を含む、治療上有効量の少なくとも１つの組成物を、神経線維腫症２型（ＮＦ２）またはＮＦ２機能の欠失に関連する状態のある該対象、または神経線維腫症１型（ＮＦ１）またはＮＦ１機能の欠失に関連する状態のある該対象に投与することを含む方法を含む。該方法は、具体的に、１つ以上のＮＦ２欠損腫瘍または１つ以上のＮＦ１欠損腫瘍の大きさおよび／または数の減少をもたらす、本発明の化合物を含む、少なくとも１つの組成物の投与に関する。]
[0202] 本発明の方法は、ＨＳＰ９０複合体の機能を阻害または低下させる、本発明の化合物を投与することを含む。より具体的には、本発明の化合物は、ＨＳＰ９０タンパク質を結合および阻害し、ＨＳＰ９０タンパク質を翻訳後に修飾し、および／またはＮＦ２欠損またはＮＦ１欠損腫瘍におけるＨＳＰ７０または他のＨＳＰタンパク質をそれらの正常レベルから増加させる。本発明の化合物の投与は、該対象におけるＨＳＰ７０の上方規制または増加をもたらす。さらに、該方法は、ＨＳＰ９０の１つ以上のクライアントタンパク質およびホスホリル化形態のクライアントタンパク質を分解または減少させる、本発明の化合物を投与することを含む。さらに、該方法は、ＨＳＰ９０の１つ以上のタンパク質に関連するシグナリング経路タンパク質の活性またはリン酸化を阻害または低減する、本発明の化合物を投与することを含む。１つ以上のクライアントタンパク質は、ＥｒｂＢ２、ＡＫＴ、およびＲａｆから成る群より選択される。ＨＳＰ９０阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＧＳＫ３、４Ｅ−ＢＰ１、Ｂａｄ、ＦＫＨＲ、ＨＳＰ９０、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、Ｍｅｋ、およびＥｒｋ１／２等のシグナリング経路タンパク質の活性またはリン酸化を阻害または低減する。]
[0203] 本発明の方法は、神経線維腫症２型（ＮＦ２）またはＮＦ２機能の欠失に関連する状態に起因する腫瘍または症状を治療、予防、または改善する。より具体的には、１つ以上のＮＦ２欠損腫瘍は、前庭シュワン腫を含み、より具体的には、片側性前庭シュワン腫または両側性シュワン腫を含む。さらに、治療された１つ以上のＮＦ２欠損腫瘍は、脊髄シュワン腫、散発性シュワン腫、末梢神経シュワン腫、シュワン腫、髄膜腫、上衣腫、神経膠腫、および星状細胞腫が挙げられる。]
[0204] 該方法は、本発明の化合物を投与して、対象の聴覚、平衡感覚および視覚のうちの少なくとも１つ、筋肉量の増加、対象における腫瘍負荷の低減において、改善の結果を得る方法を含み、後者は、ＭＲＩまたはＣＡＴスキャンを使用して識別される。]
[0205] 本発明の方法は、神経線維腫症１型（ＮＦ１）またはＮＦ１機能の欠失に関連する状態に起因する腫瘍もしくは症状を治療、予防、または改善する。より具体的には、１つ以上のＮＦ１欠損腫瘍は、皮膚および叢状神経線維腫、視覚経路星状細胞腫、視覚神経腫、視覚神経膠腫、大脳星細胞腫、脳神経膠腫、上衣腫、褐色細胞腫および神経節細胞腫、横紋筋肉腫、神経線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（「ＭＰＮＳＴ」）、悪性シュワン腫、ならびにＪＭＭＬが挙げられる。]

权利要求:

請求項1
式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒、もしくはエステル（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）ＮＲ２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）ＮＲ２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２、またはから成る群より選択される構造式であるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）から成る群より選択される構造式を有することを条件とし、ここで各Ｒは同一であるか、または異なってもよくＬ１およびＬ２は、それぞれ独立して、共有結合、−Ｏ−、または−ＮＲ３ａ−であり、ｐは、０、１、または２であり、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａ、または−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａであり、ならびにＲ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｌ３およびＬ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ、ＮＲ２、またはＳＲであり、各Ｒは同一であるか、または異なっていてもよく、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）ＮＲ２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）ＮＲ２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２であり、各Ｒは同一であるか、または異なっていてもよく、Ｚは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、および（Ｉｅ）から成る群より選択される構造式を有し、Ａ１およびＡ２は、ともに、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−、−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−、１，２−シクロプロパジイル、または１，２−オキシランであり、Ｂ１およびＢ２は、ともに、−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、またはＢ１およびＢ２はともに共有結合を表し、Ｘ１は、水素、ハロゲン、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＨ−ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−Ｒであるか、またはＸ１はＸ２あるいはＸ３とともに共有結合を表し、各Ｒは同一であるか、または異なっていてもよく、Ｘ２およびＸ３は、いずれも水素であるか、またはＸ２およびＸ３のうちの一方が水素であり、ならびに他方はＸ１とともに共有結合を表し、Ｘ４およびＸ５は、ともに、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲあるいは＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒであるか、もしくはＸ４およびＸ５のうちの一方は、水素であり、ならびに他方は、ＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２であるか、またはＸ４およびＸ５のうちの一方は、Ｘ６とともに共有結合を表し、ならびにＸ４およびＸ５のうちの他方、はＯＨ、ＯＲ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲ２であり、各Ｒは同一であるか、または異なっていてもよく、Ｘ６は、水素であるか、またはＸ６はＸ４およびＸ５のうちの１つとともに、共有結合を表し、ならびに各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、保護基であるか、または２つのＲ基が同一窒素に結合される場合、前記２つのＲ基は、窒素とともに、５〜８員複素環またはヘテロアリール環を形成し、ならびにｎは１、２または３である。）。
請求項2
化合物は、式ＩＩの構造を有し、式中Ｒ７は＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、または＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、請求項１の化合物。
請求項3
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである、請求項２の化合物。
請求項4
Ｒ５は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルである、請求項２の化合物。
請求項5
Ａ１およびＡ２はともに−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２の化合物。
請求項6
Ａ１およびＡ２はともに、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項２の化合物。
請求項7
Ａ１およびＡ２はともに１，２−オキシランである、請求項２の化合物。
請求項8
Ｒ１はＨ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５は水素、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ａ１およびＡ２はともに、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）−であり、Ｘ１は水素、ハロゲン、またはＮＨ−ＯＲであり、ならびにＲ７は＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、請求項２の化合物。
請求項9
Ｒ１はＨ、Ｃｌ、またはヘテロシクリルであり、Ｒ５は水素、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ａ１およびＡ２はともに、１，２−オキシランであり、Ｘ１は水素、ハロゲン、またはＮＨ−ＯＲであり、ならびにＲ７は＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、請求項２の化合物。
請求項10
Ｒ１はＨ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５は水素、アルキル、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、Ａ１およびＡ２はともに、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）−であり、Ｘ１はＸ２とともに結合を表し、ならびにＲ７は＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、請求項２の化合物。
請求項11
Ｒ１はＨ、Ｃｌまたはヘテロシクリルであり、Ｒ５は水素、アルキル、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、Ａ１およびＡ２はともに、１，２−オキシランであり、Ｘ１はＸ２とともに結合を表し、ならびにＲ７は＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、＝Ｎ−ＮＲ２、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯＲ、＝Ｎ−Ｎ−ＳＯ２Ｒである、請求項２の化合物。
請求項12
Ｒ１はＨまたはＣｌであり、Ｒ５は水素、メチル、プロピル、イソプロピル、またはフェニルであり、ならびにＲ７は＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、または＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２である、請求項１０の化合物。
請求項13
Ｒ１はＣｌであり、ならびにＲ５は水素である、請求項１２の化合物。
請求項14
ｎは１である、請求項１２の化合物。
請求項15
Ｒ５は水素であり、ならびにＲ７は＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、または＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２である、請求項１２の化合物。
請求項16
Ｒ５は水素であり、ならびにＲ７は＝Ｎ−ＯＲである、請求項１２の化合物。
請求項17
Ｒ７は＝Ｏである、請求項８の化合物。
請求項18
Ｒ７は＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、または＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２である、請求項８の化合物。
請求項19
Ｒ７は＝Ｏである、請求項１１の化合物。
請求項20
Ｒ７は＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、または＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２である、請求項１１の化合物。
請求項21
化合物は式ＩＩＩを有し、式中、Ｒは水素、アルキル、アリールアルキル、アシルまたは保護基である、請求項１の化合物。
請求項22
Ｒは水素またはアシルであり、ならびにＲ１はＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである、請求項２１の化合物。
請求項23
Ｒ５は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルである、請求項２１の化合物。
請求項24
Ｘ１はＸ２とともに共有結合を示す、請求項２１の化合物。
請求項25
Ｘ１は水素、ハロゲン、ＮＨ−ＯＲＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、またはＮＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２である、請求項２１の化合物。
請求項26
Ａ１およびＡ２はともに−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２１の化合物。
請求項27
Ａ１およびＡ２はともに−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項２１の化合物。
請求項28
Ａ１およびＡ２はともに１，２−オキシランである、請求項２１の化合物。
請求項29
化合物は式ＩＶを有し、Ｒ６は水素、ＯＲ、またはＮＲ２である、請求項１の化合物。
請求項30
Ｒは水素またはアシルである、請求項２９の化合物。
請求項31
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである、請求項２９の化合物。
請求項32
Ｒ５は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルである、請求項２９の化合物。
請求項33
Ａ１およびＡ２はともに−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２９の化合物。
請求項34
Ａ１およびＡ２はともに−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項２９の化合物。
請求項35
Ａ１およびＡ２はともに１，２−オキシランである、請求項２９の化合物。
請求項36
化合物は式Ｖを有し、式中、Ｒ６は（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、ならびにｎは１、２または３である、請求項１の化合物。
請求項37
Ｒ６は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅである、請求項３６の化合物。
請求項38
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはヘテロシクリルである、請求項３６の化合物。
請求項39
Ｒ５は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルである、請求項３６の化合物。
請求項40
Ａ１およびＡ２はともに−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項３６の化合物。
請求項41
Ａ１およびＡ２はともに−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ハロゲン）−または−ＣＨ（ハロゲン）−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項３６の化合物。
請求項42
Ａ１およびＡ２はともに１，２−オキシランである、請求項３６の化合物。
請求項43
Ｒ２およびＲ４は独立して、ＯＲまたは（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）から成る群より選択される構造式であり、Ｒは独立して、アルキル、アシル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、保護基であり、ただしＲ２およびＲ４のうちの少なくとも１つが、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ）から成る群より選択される構造式である、請求項１から４２のうちのいずれかの化合物。
請求項44
から成る群より選択される構造式を有する、請求項４３の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒、またはエステル。
請求項45
Ｒ２およびＲ４のうちの１つは構造式（Ｉａ）を有し、Ｌ１およびＬ２のうちの少なくとも１つは−Ｏ−であり、ならびにｐは０または１である、化合物１から４４のうちのいずれかの化合物。
請求項46
Ｌ１およびＬ２はいずれも−Ｏ−である、請求項４５の化合物。
請求項47
Ｒ２およびＲ４のうちの１つは構造式（Ｉｂ）を有し、ならびにＲ５ａおよびＲ６ａは独立して、水素または低級アルキルである、請求項１から４４のうちのいずれかの化合物。
請求項48
Ｒ２およびＲ４のうちの１つは構造式（Ｉｃ）を有し、ならびにＲ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａは独立して、水素または低級アルキルである、請求項１から４４のうちのいずれかの化合物。
請求項49
Ｒ２およびＲ４のうちの１つは構造式（Ｉｄ）を有し、ならびにＬ１は−Ｏ−である、請求項１から４４のうちのいずれかの化合物。
請求項50
Ｒ２およびＲ４のうちの１つは構造式（Ｉｅ）を有し、ならびにＬ１は−Ｏ−である、化合物１から４４のうちのいずれかの化合物。
請求項51
Ｒ２およびＲ４のうちの１つは構造式（Ｉｆ）を有し、ならびにＲ５ａおよびＲ６ａは独立して、水素または低級アルキルである、化合物１から４４のうちのいずれかの化合物。
請求項52
から成る群より選択される構造式を有する、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒、もしくはエステル。
請求項53
請求項１から４４のうちのいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒、もしくはエステル、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
請求項54
少なくとも１つの追加の生理活性物質をさらに含む、請求項５３の医薬組成物。
請求項55
ＨＳＰ９０媒介疾患の治療、予防、または改善のための薬剤の製造のための、請求項１から４４のうちのいずれかの少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒、もしくはエステルの使用。
請求項56
ＨＳＰ９０媒介疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経もしくは神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、ホルモン関連疾患、および神経線維腫症に起因する腫瘍または症状から成る群より選択される、請求項５５に記載の化合物の使用。
請求項57
神経線維腫症２型（ＮＦ２）もしくはＮＦ２機能の喪失に関連する状態、または神経線維腫症１型（ＮＦ１）もしくはＮＦ１機能の喪失に関連する状態に罹患する対象における神経線維腫症に起因する腫瘍または症状を治療、予防、または改善するための薬剤の製造のための、請求項１から４４のうちのいずれかの少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒、もしくはエステルの使用。
請求項58
請求項１から５０のうちのいずれかの前記少なくとも１つの化合物は、１つ以上のＮＦ２欠損腫瘍もしくはＮＦ１欠損腫瘍の成長を抑制または遅延するか、前記腫瘍の数を低減するか、または式Ｉの少なくとも１つの化合物を用いて治療していない場合と比較して、関連症状を抑制および／もしくは軽減する、請求項５７に記載の化合物の使用。
請求項59
請求項１から５０のうちのいずれかの少なくとも１つの化合物は、前記１つ以上のＮＦ２欠損腫瘍の大きさおよび／または数の減少をもたらす、請求項５８に記載の化合物の使用。
請求項60
１つ以上のＮＦ２欠損腫瘍は、前庭神経鞘腫、脊髄鞘腫、散発性鞘腫、末梢神経鞘腫、神経鞘腫、髄膜腫、中皮腫、上衣腫、神経膠腫および星状細胞腫から成る群より選択される、請求項５９に記載の化合物の使用。
請求項61
前庭神経鞘腫は、片側性前庭神経鞘腫または両側性前庭神経鞘腫を含む、請求項６０に記載の化合物の使用。
請求項62
請求項１から５０のうちのいずれかの前記少なくとも１つの化合物は、前記１つ以上のＮＦ１欠損腫瘍の大きさおよび／または数を減少させる、請求項６１に記載の化合物の使用。
請求項63
前記１つ以上のＮＦ１欠損腫瘍は、皮膚および叢状神経線維腫、視覚経路星細胞腫、視覚神経腫、視覚神経膠腫、大脳星細胞腫、脳神経膠腫、上衣腫、褐色細胞腫および神経節細胞腫、横紋筋肉腫、神経線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（「ＭＰＮＳＴ」）、悪性シュワン腫、ならびにＪＭＭＬから成る群より選択される、請求項６２に記載の化合物の使用。
請求項64
請求項１から５０のうちのいずれかの少なくとも１つの化合物は、対象の聴覚、平衡感覚および視覚のうちの少なくとも１つを改善するか、筋肉量を増大するか、または前記対象における腫瘍負荷を低減する、請求項６３に記載の化合物の使用。
請求項65
少なくとも１つの追加の活性薬剤をさらに含む、請求項６４に記載の化合物の使用。
請求項66
ＨＳＰ９０媒介疾患を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、請求項１から４４のうちのいずれかの少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒、もしくはエステルを投与することを含む、方法。
請求項67
ＨＳＰ９０介在疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経または神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、ホルモン関連疾患、および神経線維腫症に起因する腫瘍または症状から成る群より選択される、請求項６６の方法。
請求項68
ＮＦ２欠損腫瘍細胞もしくはＮＦ１欠損腫瘍細胞の成長もしくは数を抑制または減少させる方法であって、前記ＮＦ２欠損腫瘍細胞もしくはＮＦ１欠損腫瘍細胞を、請求項１から４４のうちのいずれかの少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒、もしくはエステルと接触させることを含む、方法。
請求項69
前記ＮＦ２欠損腫瘍細胞またはＮＦ１欠損腫瘍細胞と、式Ｉの前記少なくとも１つの化合物との接触は、インビトロ、インビボ、またはエクスビボで行われる、請求項６８の方法。
請求項70
前記ＮＦ２欠損腫瘍細胞は、Ｎｆ２欠損マウスシュワン細胞またはＮＦ２欠損ヒトシュワン細胞であり、ならびに前記ＮＦ１欠損腫瘍細胞は、Ｎｆ１欠損マウスシュワン細胞またはＮＦ１欠損ヒトシュワン細胞である、請求項６９の方法。
請求項71
前記ＮＦ２欠損腫瘍細胞または前記ＮＦ１欠損腫瘍細胞は、ヒト、イヌ、ラット、またはマウスから得る、請求項７０の方法。
請求項72
前記ＮＦ２欠損腫瘍細胞は、ＮＦ２欠損シュワン腫細胞株細胞、ＮＦ２欠損髄膜腫細胞株細胞、およびＮＦ２欠損中皮腫細胞株細胞から成る群より選択される、請求項７１の方法。
請求項73
前記ＮＦ２欠損腫瘍細胞は、ＨＥＩ１９３細胞、ＳＦ１３３５細胞、ＢＡＲ細胞およびＲＡＶ細胞から成る群より選択される、請求項７２の方法。
請求項74
前記ＮＦ１欠損腫瘍細胞は、ヒトＭＰＮＳＴ細胞、ＮＦ１患者に由来する原発性神経繊維腫細胞；マウスＮｆ１、ｃｉｓＮｆ１から確立されたｐ５３欠損ＭＰＮＳＴ細胞株；ｐ５３マウス、およびシュワン細胞、マウス胚細胞、および白血病細胞等のＮｆ１−／−マウス細胞から成る群より選択される、請求項６８の方法。
請求項75
前記ＮＦ１欠損腫瘍細胞は、ＳＴ８８−１４、８８−３、９０−８、およびｓＮＦ９６．２から成る群より選択される、請求項７４の方法。
請求項76
前記ＮＦ２欠損腫瘍細胞または前記ＮＦ１欠損腫瘍細胞と、前記少なくとも１つの式Ｉの化合物との接触は、ＥｒｂＢ２および／もしくはリン酸化ＥｒｂＢ２の分解、Ａｋｔおよび／もしくはリン酸化Ａｋｔの分解、Ｒａｆおよび／もしくはリン酸化Ｒａｆの分解、またはＥｒｂＢ２、ＡｋｔもしくはＲａｆシグナル伝達経路の下流にあるタンパク質のリン酸化の減少をもたらす、請求項６８の方法。
請求項77
前記ＮＦ２欠損腫瘍細胞またはＮＦ１欠損腫瘍細胞と、少なくとも１つの追加活性薬剤とを接触させることをさらに含む、請求項７６の方法。
請求項78
前記ＮＦ２欠損腫瘍細胞またはＮＦ１欠損腫瘍細胞と、少なくとも１つの追加活性薬剤との接触、および前記ＮＦ２欠損腫瘍細胞もしくはＮＦ１欠損腫瘍細胞と少なくとも１つの式Ｉの化合物との接触は、同時もしくは連続して生じる、請求項７７の方法。
請求項79
から成る群より選択される構造式を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒、もしくはエステル。